胰腺癌的4大類高危人群，建議重視早期篩查

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，5年生存率約為10%。在中國(guó)，據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心統(tǒng)計(jì)，胰腺癌發(fā)生率居所有惡性腫瘤的第9位，病死率居第6位，主要原因在于中國(guó)的胰腺癌早期診斷率與國(guó)際先進(jìn)水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期篩查尚未普及，以及重視篩查意識(shí)不足。

為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)胰腺疾病協(xié)作組牽頭組織國(guó)內(nèi)胰腺疾病領(lǐng)域?qū)＜?，由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科成立共識(shí)起草小組對(duì)共識(shí)意見進(jìn)行起草和修訂，最終共同制訂“中國(guó)胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測(cè)共識(shí)意見（2021年，南京）”。本文將介紹胰腺癌早期篩查的目標(biāo)人群。

1、遺傳性胰腺癌高危個(gè)體

遺傳性胰腺癌高危個(gè)體指有胰腺癌家族史或已證實(shí)攜帶胰腺癌易感基因（突變攜帶者）的個(gè)體。如果1個(gè)家庭中至少有2個(gè)互為一級(jí)親屬的成員被診斷為胰腺癌，則認(rèn)為該家庭有胰腺癌家族史。

胰腺癌家族史家系中的個(gè)體患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與患胰腺癌的一級(jí)親屬的例數(shù)直接相關(guān)，有1個(gè)患胰腺癌一級(jí)親屬的個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)為一般人群的4~6倍，當(dāng)一級(jí)親屬患癌例數(shù)達(dá)到3人時(shí)，該個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)增加至一般人群的17~32倍。隨著家族中胰腺癌發(fā)病年齡的降低，風(fēng)險(xiǎn)可能進(jìn)一步增加。有家族性胰腺癌的高危個(gè)體終生具有患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議對(duì)有胰腺癌家族史的個(gè)體進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

黑斑息肉綜合征患者（STK11基因突變攜帶者）患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)為一般人群的132倍，且診斷為胰腺癌時(shí)較年輕（平均發(fā)病年齡為40.8歲），而CDKN2A基因突變攜帶者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)為一般人群的13~39倍。

對(duì)胰腺癌高危個(gè)體長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，在已確定的高危基因突變攜帶者中，胰腺癌診斷率較高，其中黑斑息肉綜合征患者（2/9）和CDKN2A基因突變攜帶者（7%，7/96）的發(fā)病率較高。本共識(shí)建議對(duì)所有黑斑息肉綜合征患者（STK11基因突變攜帶者）和CDKN2A基因突變攜帶者均進(jìn)行胰腺癌早期篩查，無論患者是否有胰腺癌家族史。

2.新發(fā)糖尿病患者

目前尚無對(duì)新發(fā)糖尿病的權(quán)威定義，結(jié)合已發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)，本共識(shí)將新發(fā)糖尿病定義為既往無糖尿病病史、24個(gè)月內(nèi)確診糖尿病。越來越多研究表明，新發(fā)糖尿病是無癥狀胰腺癌的臨床表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)年齡≥50歲的新發(fā)糖尿病患者被認(rèn)為是散發(fā)型胰腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群，0.85%50歲以上的新發(fā)糖尿病患者會(huì)在3年內(nèi)被診斷為胰腺癌。

2020年，意大利一項(xiàng)針對(duì)新發(fā)糖尿病患者胰腺癌早期預(yù)測(cè)的多學(xué)科共識(shí)指出，診斷糖尿病時(shí)年齡>50歲、體重指數(shù)低和/或出現(xiàn)不明原因的體重減輕、空腹血糖水平高或血糖難以控制的人群患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高。

基于診斷新發(fā)糖尿病時(shí)的年齡、體重變化、血糖變化等組成的評(píng)分系統(tǒng)而構(gòu)建的胰腺癌新發(fā)糖尿病富集模型，有助于確定新發(fā)糖尿病患者中胰腺癌高危人群，但目前尚無統(tǒng)一完善的胰腺癌新發(fā)糖尿病富集模型，對(duì)新發(fā)糖尿病相關(guān)胰腺癌的早期監(jiān)測(cè)方案也無定論。

結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，本共識(shí)推薦50歲以上且體重指數(shù)低和/或出現(xiàn)不明原因體重減輕，以及短期內(nèi)血糖波動(dòng)較大的新發(fā)糖尿病患者進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)接受胰腺癌篩查的遺傳性胰腺癌高危人群進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示20%的個(gè)體存在空腹血糖異常，其中1例患者被診斷出新發(fā)糖尿病。如果同時(shí)具有胰腺癌家族史、糖尿病病史、吸煙史，患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)將增高至健康人群的10倍以上。因此，本共識(shí)推薦遺傳性胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體中的新發(fā)糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行胰腺癌早期篩查。

3.慢性胰腺炎患者

慢性胰腺炎是胰腺實(shí)質(zhì)逐漸被纖維組織取代并造成胰腺功能和形態(tài)發(fā)生不可逆改變的炎癥過程。我國(guó)慢性胰腺炎研究組發(fā)起的一項(xiàng)多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患病率從1996年的3.08/10萬增高至2003年的13.52/10萬。

我國(guó)慢性胰腺炎患者以特發(fā)性為主（76.6%），其次為酒精性（18.8%）、胰管解剖異常（2.9%）和遺傳性（1.2%）。胰腺炎引起的炎癥和損傷可導(dǎo)致腺泡導(dǎo)管化生，并逐漸發(fā)展為胰腺癌，因此，慢性胰腺炎同樣也是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。

1993年，1項(xiàng)包括6個(gè)國(guó)家共計(jì)1552例慢性胰腺炎患者的大型多中心隊(duì)列研究結(jié)果顯示，慢性胰腺炎患者10年和20年的累積胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為1.8%和4.0%。中國(guó)人群中慢性胰腺炎患者3年、5年和10年的胰腺癌累積患病率分別為0.6%、1.0%和1.3%。因此，慢性胰腺炎是胰腺癌發(fā)生的高危因素，應(yīng)將慢性胰腺炎患者納入胰腺癌早期篩查。

遺傳性胰腺炎是罕見的慢性胰腺炎類型之一，僅占非酒精性慢性胰腺炎的8.7%，患病率為（0.13~0.57）/10萬，在中國(guó)僅占慢性胰腺炎發(fā)病原因的1.2%。與其他原因引起的胰腺炎相比，遺傳性胰腺炎的特點(diǎn)包括發(fā)病早和患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

遺傳性胰腺炎是一種常染色體顯性遺傳疾病，65%~100%的遺傳性胰腺炎由PRSS1突變引起，p.R122H和p.N29I是較常見的突變位點(diǎn)。PRSS1突變攜帶者癥狀發(fā)生后70年的癌癥累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%。當(dāng)慢性胰腺炎患者具有胰腺炎家族史或臨床上經(jīng)相關(guān)輔助檢查不能明確原因時(shí)（排除酒精性、膽源性、高脂血癥性、藥物性和先天性等原因），需高度懷疑遺傳性胰腺炎，推薦對(duì)患者行外周血基因突變檢測(cè)，尤其要明確是否攜帶PRSS1基因突變。

據(jù)報(bào)道，約51.4%的慢性胰腺炎患者存在慢性胰腺炎的易感基因突變，除PRSS1外，糜蛋白酶C、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 1型（SPINK1）這些基因突變被認(rèn)為與慢性胰腺炎的早期發(fā)生顯著相關(guān)。此外，羧基酯脂肪酶雜合等位基因（CEL-HYB）被認(rèn)為是慢性胰腺炎的危險(xiǎn)因素，但在亞洲人群中CEL-HYB和羧肽酶A1基因與慢性胰腺炎發(fā)生無關(guān)。

一項(xiàng)基于中國(guó)人群的前瞻性研究顯示，相對(duì)于突變陰性的慢性胰腺炎患者，攜帶SPINK1基因突變的慢性胰腺炎患者的胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未升高。

基于目前的研究，除PRSS1外，其他易感基因（包括SPINK1、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白、糜蛋白酶C、羧肽酶A1、CEL-HYB）與胰腺癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)性證據(jù)不足。

4.胰腺囊性腫瘤患者

隨著影像學(xué)檢查的普及，無癥狀胰腺囊性腫瘤的發(fā)現(xiàn)率逐年升高。與一般人群相比，胰腺囊性腫瘤患者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)更高，RR可高達(dá)22.5（95%置信區(qū)間11.0~45.3）。胰腺囊性腫瘤涵蓋范圍很廣，不同類型的胰腺囊性腫瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)差異很大，其中黏液性胰腺囊性腫瘤被認(rèn)為具有較高的癌變風(fēng)險(xiǎn)。15%的胰腺癌被認(rèn)為由黏液性胰腺囊性腫瘤引起，包括黏液性腫瘤（IPMN）和胰腺黏液性囊腺瘤（MCN），IPMN占大多數(shù)。

IPMN指源于主胰管和/或分支胰管有大量黏液分泌的乳頭狀腫瘤，根據(jù)胰腺內(nèi)受累的位置和程度可以將IPMN分為MD-IPMN、BD-IPMN和MT-IPMN。

據(jù)報(bào)道，MD-IPMN和MT-IPMN患者的惡性風(fēng)險(xiǎn)高，在38%~68%，而BD-IPMN患者的惡變風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，文獻(xiàn)報(bào)道在11%~30%不等。除此之外，一些少見的胰腺囊性腫瘤包括實(shí)性假乳頭狀瘤（SPN）和囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（cNET）也被認(rèn)為具有潛在惡性。

目前關(guān)于胰腺囊性腫瘤的管理仍然存在一定的爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦，對(duì)癌變風(fēng)險(xiǎn)較高的胰腺囊性腫瘤（包括MCN、SPN、cNET、IPMN）患者進(jìn)行胰腺癌早期篩查，對(duì)MCN、SPN、cNET、MD-IPMN和MT-IPMN患者進(jìn)行多學(xué)科診療討論并擇期外科切除，將BD-IPMN患者納入篩查程序。

鑒于難以明確胰腺囊性腫瘤的具體類型，部分病變隨訪策略爭(zhēng)議較大，建議一旦診斷為胰腺囊性腫瘤即至高水平的胰腺?？浦行倪M(jìn)行胰腺癌早期篩查，必要時(shí)經(jīng)多學(xué)科診療討論后制訂隨訪監(jiān)測(cè)方案。

參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)胰腺疾病協(xié)作組.中國(guó)胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測(cè)共識(shí)意見（2021年，南京）[J].中華消化雜志，2022，42（3）：145-157.