人體組織或器官可以完全再生，從而達(dá)到永生嗎?

出品：科普中國

作者：劉伯男

監(jiān)制：中國科普博覽

理解衰老和限制壽命的因素一直是科學(xué)家非常想攻克的課題，從古代秦始皇遍尋不老神藥的傳說，到近代探索具有抗衰和延長壽命的功能藥物，都說明了人們對于永生的興趣。

隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步和生活條件的提高，現(xiàn)代人已經(jīng)擁有了更長的壽命，肯定有人想問，如果人體組織或器官可以完全再生，我們能否永生？

絕大多數(shù)生物不可避免地會經(jīng)歷生老病死，想要永生，我們需要阻止身體衰老。自然界中有一些神奇的動物不具備這樣的苦惱，我們希望可以從他們身上借鑒一些“長壽之道”。

人類可能通過什么方式獲得“長生”？

水螅、渦蟲等生物具有非凡的再生方式（圖1）。它們主要由干細(xì)胞構(gòu)成，不斷分裂以制造新細(xì)胞，同時替換掉衰老的細(xì)胞，源源不斷生成的新細(xì)胞可以讓水螅保持活力。

圖1渦蟲去除眼睛后可以生長出新的眼睛

（圖片來源：參考資料[1]）

但這并不意味著人類可以復(fù)制水螅“變年輕”的秘訣。水螅非常小，體長僅10毫米，且沒有器官。這對身體結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜的人類說是不可能的，我們不能像水螅那樣簡單地拋棄衰老的細(xì)胞，我們需要這些分化細(xì)胞發(fā)揮功能。

圖2 組織再生能力的個體發(fā)育和系統(tǒng)發(fā)育

（圖片來源：參考資料[2]）

例如，大腦中的神經(jīng)元負(fù)責(zé)傳遞信息，我們并不希望這些工作的神經(jīng)元被源源不斷的新神經(jīng)干細(xì)胞替換，不然我們會失去記憶。

事實上，人類也擁有可以修復(fù)、甚至使組織再生的干細(xì)胞，如肝臟中的干細(xì)胞可以在幾乎沒有損傷的情況下增殖并產(chǎn)生成熟細(xì)胞。但是，人類的身體并不像水螅那樣，幾乎完全由干細(xì)胞構(gòu)成。

這主要是因為人類需要分化細(xì)胞來完成更多工作。例如，高度特化的肝臟細(xì)胞承擔(dān)著這一器官的許多任務(wù)，包括儲存維生素和礦物質(zhì)，清除毒素，幫助調(diào)控血液中的脂肪和糖。

我們讓細(xì)胞具有某一種功能，但具有功能的代價是細(xì)胞會失去分裂的能力，而且當(dāng)細(xì)胞衰老時，我們的身體也隨之衰老。令人驚喜的是，2006年，日本諾貝爾獎得主山中伸彌教授發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSCs) 可誘導(dǎo)已分化的體細(xì)胞去分化，還可再分化成神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等，實現(xiàn)了細(xì)胞“返老還童”的愿望。

目前，促進(jìn)組織再生的主要方法有三種：用外源性干細(xì)胞或祖細(xì)胞補(bǔ)充組織；化學(xué)刺激原位干細(xì)胞擴(kuò)增、分化和/或體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化；用特定的生物因子恢復(fù)內(nèi)源性干細(xì)胞庫。在動物模型中，這些方法可以緩解多種衰老綜合征，包括神經(jīng)退行性變、血管退行性變、心肌梗死和骨關(guān)節(jié)炎。

干細(xì)胞技術(shù)進(jìn)步能夠改進(jìn)修復(fù)機(jī)體損傷的方法。比如，正常成年哺乳動物心臟中的心肌細(xì)胞替換非常緩慢，相比之下，胎兒心臟仍存在增殖能力較不成熟的心肌細(xì)胞，具有相當(dāng)大的再生潛力。

基于此，Yanpu Chen等人的研究使用轉(zhuǎn)錄因子，包括Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）特異性誘導(dǎo)成年心肌細(xì)胞去分化，賦予成年心臟再生能力。

在疾病應(yīng)用中可以理解為，在心肌梗死前和梗死期間等疾病狀態(tài)下，短期提高OSKM因子表達(dá)通過去分化和重編程技術(shù)誘導(dǎo)哺乳動物心肌細(xì)胞再生，改善心肌損傷并提高心功能（圖3）。

圖3 ：去分化和重編程可誘導(dǎo)哺乳動物心臟再生，藍(lán)色顯示纖維化瘢痕組織，紅色顯示健康心肌

（圖片來源：參考資料[3]）

另一項研究中，Stamm C等通過輸入自體骨髓干細(xì)胞移植的方法促進(jìn)患者心肌再生，也取得了一定臨床效果（圖4）。

圖4：通過輸入自體骨髓干細(xì)胞移植的方法促進(jìn)患者心肌再生

（圖片來源：參考資料[4]）

隨著技術(shù)進(jìn)步，胰腺再生和修復(fù)的治療策略也得到進(jìn)一步改進(jìn)。目前，制造功能性人胰島素分泌細(xì)胞的最先進(jìn)技術(shù)，也是唯一進(jìn)入臨床試驗的技術(shù)，就是從人多能干細(xì)胞衍生出來的（圖5）。

圖5：胰腺再生和修復(fù)的治療策略

（圖片來源：參考資料[5]）

“長生”技術(shù)突破與瓶頸

再生醫(yī)學(xué)對于疾病治療應(yīng)用廣泛，被譽(yù)為是抵御衰老的利器，但為何干細(xì)胞治療遲遲未得到臨床推廣，成為傳統(tǒng)治療中的一環(huán)呢?

首先，安全性是主要問題，細(xì)胞純化后，少量污染的未分化細(xì)胞可能會殘留下來，并可能導(dǎo)致畸胎瘤的形成。

第二，同種異體排斥反應(yīng)是尚未解決的問題。移植排斥反應(yīng)的機(jī)制，尤其是機(jī)體對同種抗原的識別機(jī)制及慢性移植物失功的分子機(jī)制尚未完全闡明。

第三，最主要原因還在于干細(xì)胞是一種活細(xì)胞，其定制化的治療決定了它無法像傳統(tǒng)藥物一樣有嚴(yán)格的臨床試驗、標(biāo)準(zhǔn)化的制程、大量的生產(chǎn)，這個是細(xì)胞治療目前遇到的比較大的瓶頸。

人體是個有機(jī)整體，就像汽車一樣。一臺嶄新的汽車經(jīng)過經(jīng)年累月的使用，各個零件逐漸出現(xiàn)問題，若不及時維修保護(hù)，汽車就會縮短使用壽命。

每個“零件”各有各的使用期限，走向衰老也有先后，如果人體組織或器官可以完全再生，像汽車一樣替換受損的“組織零件”就能永生嗎？答案可能是否定的。

雖然有些動物，如渦蟲和水螅，理論上能夠進(jìn)行無休止的再生循環(huán)，但大多數(shù)動物的健康狀況會逐漸下降，最終死亡。在正常人體內(nèi)，回輸或移植的干細(xì)胞有著自我更新和分化的顯著能力，這種能力對它們的組織和器官損傷或環(huán)境損傷后的內(nèi)環(huán)境平衡和修復(fù)將起關(guān)鍵作用。

但是，移植效果卻因人而異，移植后特性維持和功能發(fā)揮也有待明確，治療會因為患者本身的條件影響細(xì)胞治療的成效，比如能否整合到患者機(jī)體發(fā)揮功能，是否能維持完全效力，以及移植過程中面臨的組織排斥等，如果調(diào)節(jié)自我更新和分化之間平衡的局部和循環(huán)因素發(fā)生改變，移植細(xì)胞可能無法維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及發(fā)揮作用。

除此之外，器官再生也并不能解決所有醫(yī)學(xué)難題。

鑒于細(xì)胞本身的生物變異性，細(xì)胞療法的復(fù)雜性超乎想像。對患者來說，可能存在部分疾病病因病理特點不明，病灶區(qū)微環(huán)境復(fù)雜，特定疾病過程對細(xì)胞安全性和分布影響不明確的問題。

因此，再生醫(yī)學(xué)未必能解決病人所有健康問題，這也意味著不能靠單一細(xì)胞移植解決所有問題，它還必須搭配其他治療手段，如同癌癥治療一樣，除了手術(shù)切除，還可能結(jié)合化放療、標(biāo)靶治療、免疫治療等，共同合作才能戰(zhàn)勝疾病。

不過，科學(xué)家們也在努力尋找改善的方法，可以通過結(jié)合基因工程技術(shù)，進(jìn)行細(xì)胞基因修飾編輯，提升細(xì)胞應(yīng)用于組織修護(hù)及疾病治療的能力。

最后，我們必須承認(rèn)一點，也希望各位讀者能夠牢記，再生醫(yī)學(xué)只是眾多疾病治療方法中的一種，并不能根治百病。當(dāng)遇到有吹噓再生醫(yī)學(xué)作用的騙局時，一定要遠(yuǎn)離！

編輯｜王婷婷

參考文獻(xiàn)：

[1]The Cellular and Molecular Basis for Planarian Regeneration。

[2]Preparing the ground for tissue regeneration: from mechanism to therapy。

[3] Stamm C , Westphal B , Kleine H D , et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration.[J]. Lancet, 2003, 361(9351):45-46.

[4] Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice

[5] Zhou Q, Melton DA. Pancreas regeneration. Nature. 2018