在人類對抗新冠疫情的過程中，mRNA疫苗的問世快得令人瞠目。我國也在大力研發(fā)自己的首款mRNA新冠疫苗，沃森生物近日宣稱已結束臨床試驗階段，正在進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。
但mRNA技術的用武之地遠不止于制作傳染病疫苗。它解決了蛋白質(zhì)藥物的制造難題，不僅讓我們有可能治愈癌癥、治愈自體免疫性疾病，還能大大降低治療的價格，讓更多人負擔得起mRNA療法。
今年七月中旬，我國首個核酸產(chǎn)業(yè)園在上海破土動工。未來，基于mRNA技術開發(fā)的各種疫苗及藥物將會是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向。
編譯 | 汪汪
來自病毒的啟示
對人類而言，病毒在很多層面上一直扮演著敵人的角色，但從敵人身上學習乃是人類十分擅長的事情，對病毒這個敵人也是如此。
當病毒侵入人體時，它可以挾持人類的細胞為它工作，生產(chǎn)它需要的遺傳物質(zhì)及外衣，繼而產(chǎn)生更多的病毒。這一招很陰險，也很奏效，作為細胞的入侵者，它們可以利用人體細胞來快速積累自身實力，然后對免疫系統(tǒng)發(fā)起攻擊。
搞清楚這一點之后，科學家們開始思考，如果病毒可以將我們的細胞變成它的蛋白質(zhì)加工廠，那為什么人類不可以使用同樣的策略來制造蛋白質(zhì)呢？
事實證明，我們也可以。這個富有遠見的設想被提出后，科學家們經(jīng)過數(shù)十載的研究，最終在新冠疫情來臨時成功將設想化為現(xiàn)實——Pfizer/BioNtech疫苗（輝瑞疫苗）以及其他的新型新冠疫苗正是模仿了病毒的這一特點：它們使用mRNA（message RNA，信使RNA）去指示我們的細胞產(chǎn)生可被免疫系統(tǒng)識別的蛋白質(zhì)片段，從而使免疫系統(tǒng)學會識別入侵者并產(chǎn)生免疫力。
這項技術的快速發(fā)展得益于新冠疫情大流行：疫情迅速擴散，引發(fā)對疫苗的迫切需求，促使新型疫苗研發(fā)一再加速。人們見證了mRNA疫苗研發(fā)速度快、成本低的潛在優(yōu)勢。加拿大不列顛哥倫比亞大學（University of British Columbia）的生物學教授Pieter Cullis是這樣描述的：“新冠疫苗的迅速發(fā)展為我們揭示了人類研發(fā)新藥的速度可以達到什么程度，mRNA疫苗從誕生到投入使用甚至只花費了三個月的時間?！盵1]
新冠疫苗僅僅是一個開始，如果我們能采用這種方式去招募我們的身體——就像征兵——主動對疾病發(fā)起反擊，那么，小到細菌感染，大到自身免疫疾病，甚至是難以攻克的遺傳疾病和癌癥，都逃不過這款武器的反擊。Cullis形容“這是一場藥物形式的革命，它的發(fā)展速度和檢測速度都非?？臁?。雖然我們才剛剛站在起點上，類似于mRNA疫苗這樣的突破才剛剛出現(xiàn)，但毫不夸張地說，mRNA技術必定會改變?nèi)祟惻c疾病抗戰(zhàn)的局面。
近代以來，醫(yī)學一直在進步，但能稱之為“突破”的進展則少之又少，mRNA疫苗可以算其中之一。為何科學家對mRNA技術及相關療法展示出的潛力如此興奮？這需要從疫苗的歷史講起。
從活病毒到說明書
早期的疫苗一般由“活”病毒組成，這些病毒通常帶有令它們毒性減弱的突變，使它們的危險性低于野生病毒，同時又能夠讓人體產(chǎn)生免疫反應?；钜呙绶浅Ｓ行?，曾一度讓人類免于大規(guī)模的災害，例如我們熟知的早期天花疫苗和狂犬疫苗。
但活疫苗也有缺點：首先，制造十分困難，因為病毒只能由活細胞產(chǎn)生；其次，減毒版的完整病毒也依然具有威脅性，可能會傷害那些免疫力較弱的人；最關鍵的是，用于制造活疫苗的病毒有變異的可能，這使得它們危險性倍增，就像脊髓灰質(zhì)炎的減毒活疫苗口服后，病毒在接種者體內(nèi)可能會發(fā)生回復突變，恢復神經(jīng)毒性，在排出后反而會導致病毒擴散，造成嚴重后果（詳見《拯救千萬人，卻不受同行待見：只有推動新技術，才算好的科學？| 喪鐘何時鳴響（4）》）。
因此，隨著科學的進步，很多現(xiàn)代疫苗放棄了早期使用的“活病毒”，開始采用滅活病毒來生產(chǎn)疫苗?，F(xiàn)在，不少亞單位疫苗甚至不需要使用完整的病毒（無論死活），只需采用可以被免疫系統(tǒng)識別的病毒片段，比如蛋白質(zhì)或者多糖等，就能起到免疫的作用。但生產(chǎn)這樣的疫苗依然十分困難，因為任何基于蛋白質(zhì)的藥物都受限于一點：它們必須在活細胞中生產(chǎn)。傳統(tǒng)的疫苗開發(fā)被這一點縛住了手腳，從為初始測試準備劑量到后期大規(guī)模生產(chǎn)，每個階段都需要解決產(chǎn)能問題。如果候選疫苗效果不佳，也很難調(diào)整它的生產(chǎn)路線。
不過，就在幾十年前，生物學家們借鑒病毒的繁殖模式，悟到了一條潛在的捷徑：與其向體內(nèi)注射病毒或病毒的部分蛋白，不如向我們的身體提供制造病毒蛋白的基因配方，讓身體自己制造這些抗原。我們的身體是天然的蛋白質(zhì)加工工廠，但通常只會按照特定的模板生產(chǎn)人體所需的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)配方一般永久存儲在我們的細胞核DNA中。當細胞需要制造蛋白質(zhì)時，會以mRNA的形式制造RNA副本。這些mRNA將指令傳遞給細胞的蛋白質(zhì)制造工廠——核糖體，這個過程將會持續(xù)幾小時或幾天，直到mRNA分解，蛋白質(zhì)生產(chǎn)停止。
mRNA技術的發(fā)展
1990年，生物學家利用小鼠實驗證明，將編碼蛋白質(zhì)的DNA或mRNA添加到活細胞中，可以讓小鼠大量生產(chǎn)這種蛋白質(zhì)。這個發(fā)現(xiàn)令人雀躍，因為比起生產(chǎn)蛋白質(zhì)，在實驗室中生產(chǎn) DNA 和 RNA要容易得多[2]。這個實驗為我們證明了“捷徑”的可行性：如果我們能準確解析引發(fā)免疫反應的蛋白質(zhì)所對應的mRNA序列，那我們就能夠以非?？斓乃俣戎圃斐鲈鸵呙纭６以谥圃爝@種疫苗的過程中不需要依賴任何生物過程，因此生產(chǎn)速度比之傳統(tǒng)疫苗將大大提升。
但理論和實踐之間永遠都存在著距離。摸清了原理，又如何將這種“捷徑”落到實處？科學家們遇到的第一個障礙就是人體對外源RNA的防御措施。由于很多病毒和寄生蟲都會使用RNA來挾持細胞、以生產(chǎn)它們繁殖所需的營養(yǎng)物質(zhì)，所以人體不可能毫無應對措施——在我們的血液、汗水和眼淚中存在著一種叫做“RNA 酶”的物質(zhì)，這種酶可以迅速分解細胞外發(fā)現(xiàn)的任何 RNA。即使外源RNA突破了這道防線，成功侵入細胞，它們還是會觸發(fā)一系列來自細胞的防御反應。不列顛哥倫比亞大學的生物工程專家Anna Blakney 這樣形容：“在不斷的進化中，人類的身體已經(jīng)學會使用各種手段來檢測和防御 RNA 病毒。”[1]
也許有人會問，疫苗不正是需要引發(fā)人體的免疫反應嗎？確實，疫苗需要拉響免疫系統(tǒng)的警鐘，令其對病毒采取措施。但如果人體對引入的 RNA的反應如此強烈，以至于它們還未來得及表達所需的蛋白質(zhì)就被破壞了，那我們想要得到的抵御病毒的免疫反應也就無從說起了。因此，之前大多數(shù)生物學家都對 mRNA 疫苗技術持消極態(tài)度，更多研究人員將目光集中在基于DNA的疫苗研發(fā)上。但到目前為止，DNA 疫苗的各項試驗都令人失望，并沒有疫苗可以引發(fā)強烈的免疫反應。
mRNA技術后期的高歌猛進得益于兩個關鍵突破，第一個出現(xiàn)在2005年，賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó和Drew Weissman成功對mRNA進行化學修飾，使其可以躲避細胞內(nèi)的免疫檢測。由于被細胞防御機制破壞的mRNA數(shù)目大大減少，蛋白質(zhì)產(chǎn)量增加了近1000倍[3]。（詳見《中年失業(yè)、患癌，她用四十年逆襲拯救全人類，還培養(yǎng)了一個奧運冠軍》）
第二個是包裝技術的突破。研究人員成功地將mRNA包裝在脂質(zhì)納米顆粒中，以保護它們免受血液中的RNA酶的分解，并將它們遞送入細胞內(nèi)[4]。這種方法必須克服一個巨大的挑戰(zhàn)：RNA帶負電荷，因此只會與帶正電荷的脂質(zhì)結合，但帶正電荷的脂質(zhì)是有毒的，它們傾向于將細胞撕裂?？茖W家們巧妙地解決了這個難題：他們開發(fā)了一種初始帶正電荷的脂質(zhì)，可以成功封裝 RNA，等這種脂質(zhì)進入體內(nèi)后，會失去正電荷，從而失去毒性。經(jīng)過多年的逐步完善，直到 2010 年代，一款名為 patisiran 的藥物使用這種關鍵技術，在人體試驗中證明了這項技術是對人體是安全的，為 mRNA 疫苗的快速研發(fā)和使用鋪平了道路[5]。
在這兩個關鍵突破出現(xiàn)后，mRNA技術的前景開始變得清晰而喜人。2013年3月， H7N9禽流感在中國暴發(fā)，約有100人感染。病毒的基因序列發(fā)布到網(wǎng)上后，諾華制藥的一個團隊在短短八天內(nèi)就從頭研制出了一種mRNA候選疫苗。幾周內(nèi)，候選疫苗就在小鼠身上被證明可以產(chǎn)生良好的效果[6]。相比于傳統(tǒng)疫苗一年或更長的研發(fā)時間，mRNA疫苗的研發(fā)速度創(chuàng)造了驚人的歷史記錄。但因為H7N9疫情很快結束，這項工作沒有繼續(xù)下去。此后，由于新技術的前景和利潤存在很大的未知性，大型制藥公司都放棄了繼續(xù)跟進，將機會留給了 BioNTech 和 Moderna 等較小的公司。
在2020年全球新冠病毒大流行之前，許多mRNA 療法就已經(jīng)在試驗中了。這些小型試驗主要是通過誘導免疫系統(tǒng)靶向腫瘤中的突變蛋白來治療癌癥，但還沒有一種療法被批準用于人類。新冠疫情全球暴發(fā)后，mRNA技術恰逢其會，市場的迫切需求大大推動了它的研發(fā)速度。它也沒有辜負人們的期待——2020年8 月，輝瑞和BioNTech 聯(lián)合研制的疫苗BNT162b2成為第一個獲得FDA全面批準的mRNA 疫苗。
mRNA技術的可行性在疫情中得到充分證明后，獲得了眾多投資者的青睞。Cullis說：“這像是一場淘金熱……mRNA技術顯然有廣闊的應用前景，你可以表達任何你想要的蛋白質(zhì)?！?/p>
低價才是王道
近些年來，隨著技術的發(fā)展，制藥格局發(fā)生了改變，一些基于蛋白質(zhì)的大分子藥物紛紛獲批上市，它們比傳統(tǒng)的小分子藥物靶向性更強，治療效果也更好。在這些大分子藥物中，大部分是經(jīng)過精確設計以對抗特定疾病的抗體?？贵w正是一類特殊的蛋白質(zhì)大分子，是人體免疫系統(tǒng)針對引起疾病的入侵者（例如抗原）而產(chǎn)生的一類具有保護作用的蛋白質(zhì)。經(jīng)過科學家們設計加工的抗體可用于多種目的：除了常常提到的治療癌癥之外，它們還可以幫助治療自身免疫性疾病，一系列傳染性疾病，甚至是難纏的偏頭痛。
這些經(jīng)過精心設計的藥物一般都具有很好的療效，但也有著顯而易見的缺點：它們的生產(chǎn)困難且耗時，因此成本高得令人難以置信。對于一些需要長期定期注射抗體的患者來說，這將是一筆難以承受的巨款。例如，一種致命腎臟疾病aHUS （Atypical hemolytic uremic syndrome）可以用一種名為 eculizumab 的抗體藥物進行治療，但那是世界上最昂貴的藥物之一，患者每年需花費約300,000英鎊（約合243萬元人民幣）文[7]。
為什么會如此昂貴？如果我們了解在工廠中制造蛋白質(zhì)有多困難，也許就能理解了。我們知道，蛋白質(zhì)的功能不光取決于氨基酸的精確排列，也取決于它們折疊形成的三維結構，而這種折疊的每一步都只能發(fā)生在活細胞中。這意味著，不僅是在制造過程需要精確產(chǎn)生這種三維結構，在后續(xù)的純化、儲存、運輸過程中都需要去保護這種結構不受破壞，并且所有這些步驟都必須針對每種不同的蛋白質(zhì)進行定制。
相較之下，制造mRNA就簡單很多，因為它們編碼的最重要的信息——堿基序列——可以使用化學工藝制造，無需活細胞，而且不同的mRNA可以使用相同的生產(chǎn)過程進行制造。如果我們可以使用mRNA 技術將藥物制造步驟轉(zhuǎn)移到我們的身體中，即，讓我們的身體來根據(jù)mRNA的指示主動生產(chǎn)所需的蛋白質(zhì)（就像mRNA疫苗做的那樣），那產(chǎn)生相同療效所需的成本將會大大壓縮。相較于蛋白質(zhì)類藥物，這是一個巨大的優(yōu)勢，新療法也會更快、更容易出現(xiàn)。在理想的情況下，我們可以用mRNA藥物治療任何疾病。
不過，在實際操作上，mRNA藥物和mRNA疫苗還是有區(qū)別的：前者讓身體直接生產(chǎn)大量的抗體，后者是通過注入病毒的mRNA來誘導人體產(chǎn)生抗體。疫苗發(fā)揮作用只需要極少量的病毒蛋白，而且因為外來蛋白會引發(fā)炎癥，所以病毒蛋白的生產(chǎn)必須限制在身體的一小部分，比如像疫苗注射一般會選擇上臂肌肉。而如果想要人體生產(chǎn)大量抗體的話，需要將大量的mRNA注入血液中。它們幾乎全部被肝細胞吸收，從而產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì)（抗體），并將其釋放到血液中。從本質(zhì)上講，這個過程將肝臟變成了一個生物反應器，用于生產(chǎn)各種蛋白質(zhì)藥物[8]。
這一設想直到 2017 年才得到驗證。賓夕法尼亞大學的微生物學教授Norbert Pardi 在小鼠身上證明，這種設想是可能成真的[9]。這也意味著此類 mRNA 療法仍處于早期階段。在眾多積極研發(fā)mRNA療法的公司中，Moderna 走得相當靠前，2019 年，該公司首次報告了可以在人體內(nèi)直接編碼抗體的mRNA陽性實驗結果，該療法針對基孔肯雅病毒（chikungunya virus）抗體直接進行編碼[10]。
可以預見的是，mRNA技術不僅僅可以用于生產(chǎn)抗體，還可以生產(chǎn)各種其他蛋白質(zhì)。2021年8月，Moderna 開始對一款新型mRNA進行實驗，該 mRNA 可以同時編碼兩種信號蛋白，一種用于治療自身免疫性疾病，另一種則通過替換有缺陷的酶來治療遺傳性疾病。如果這類試驗成功，基于mRNA技術的治療方法可能會出現(xiàn)爆炸式增長。這將為患者帶來極大的福音——不僅藥價會變得低廉（相比于蛋白質(zhì)類藥物），所需劑量也會少于直接注射蛋白質(zhì)給藥的劑量。另外，單劑量的 mRNA 可以持續(xù)生產(chǎn)蛋白質(zhì)數(shù)天，我們還可以人工修飾 mRNA，使其發(fā)揮效果的時間更長。
與直接注射抗體相比，用 mRNA生產(chǎn)抗體會有輕微的延遲。一些科學家曾經(jīng)對mRNA療法可能存在的滯后抱有疑慮，但研究發(fā)現(xiàn)，這些微小的滯后可能無關緊要，即使面對中毒等需要緊急治療的情況也是如此。例如，最近在實驗鼠身上進行的一項研究就發(fā)現(xiàn)，面對致命劑量的肉毒桿菌毒素時，注射mRNA與直接注射抗體一樣有效[11]。
未來可期
隨著問題一個個解決，mRNA療法也一步步走進現(xiàn)實，目前亟待解決的是靶向性問題——如果我們能夠設法將藥物遞送到特定的器官或組織，比如大腦或者骨髓，那么mRNA 技術的用途將會更廣。
雖然當下來看，現(xiàn)有的藥物遞送水平已經(jīng)能用、夠用了，比如Moderna 的 AZD8601 已經(jīng)在開展人體試驗，它可以在無法愈合的傷口處或因心臟病發(fā)作而受損的組織中刺激血管生長。但是，許多遺傳疾病是由某些組織中缺乏功能性蛋白質(zhì)引起的，除非直接注射到該組織，否則很難將mRNA遞送到肝臟以外的其他部位。
對此，科學家們提出了幾種解決方案，其中一種策略是將 mRNA 放入已知以特定細胞類型為目標的病毒空殼內(nèi)，以病毒為載體，將mRNA傳遞到特定的組織中。但是，免疫系統(tǒng)具有記憶性，會攻擊曾經(jīng)出現(xiàn)過的病毒，所以這種方法用過一次，就沒法再用了。2021年8月，有團隊報告，他們成功地基于一種人類蛋白質(zhì)制造出了可以作為載體的外殼，從而有望解決這個問題[12]。不過Blakney認為，“這不失為一種可行的策略，但還有很多需要完善和檢驗的地方。
用mRNA技術對抗癌癥則是通過一種叫做“癌癥疫苗”（cancer vaccine）的法療來實現(xiàn)的。癌癥疫苗的總體思路是讓一個人的免疫系統(tǒng)可以精準區(qū)分腫瘤細胞和正常細胞，通過將腫瘤抗原以多種形式（如核酸、蛋白多肽等）導入患者體內(nèi)，來刺激患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)的反應從而對腫瘤細胞進行清除。由于不同癌癥患者的腫瘤細胞突變不同，所以癌癥疫苗一般是個性化定制的，需要對個體的腫瘤細胞進行基因測序以識別靶標，這種靶標通常是腫瘤細胞中出現(xiàn)的突變蛋白。使用mRNA技術來定制癌癥疫苗的一大優(yōu)勢在于: 一旦確定了這些靶標，就可以快速且相對便宜地生產(chǎn)癌癥疫苗，疫苗價格還可能會下降。
不過，癌癥疫苗的難點不在于技術，而在于弄清楚腫瘤細胞的特性。北卡羅來納州杜克大學（Duke University in North Carolina）的 Smita Nair就認為：尋找腫瘤特異性靶點非常具有挑戰(zhàn)性，讓身體主動攻擊腫瘤細胞也不是一件容易的事情，因為腫瘤細胞非常狡猾，它們表面的蛋白質(zhì)與正常細胞的蛋白質(zhì)很相似，很難被免疫系統(tǒng)檢測到。針對癌癥的疫苗研發(fā)比傳染病要困難得多，這項工作值得期待，但十分具有挑戰(zhàn)性。
據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有六款針對癌癥的 mRNA 療法正在進行 II 期臨床試驗，其中四款是個性化疫苗。2021年，共有71項mRNA 疫苗試驗獲批開展，而 2018 年只有兩項。雖然絕大多數(shù)實驗仍然是針對傳染病的，但人們對mRNA療法還是抱有相當高的期待。
毫無疑問，mRNA 疫苗和相關療法具有廣闊的前景，但我們?nèi)孕枰３种斏鞯膽B(tài)度?；卓涎挪《荆╟hikungunya virus）抗體的實驗仍然是迄今為止唯一一項在人體進行治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)生的實驗，其完整的結果尚未公布，因此我們還不能肯定這種方法是既安全又有效的，我們?nèi)孕枰獙ζ淇赡墚a(chǎn)生的毒性高度關注，并在后期進行毒性測試相關的實驗。
目前其他相關的動物試驗，特別是非人類靈長類動物實驗的結果都是積極的，而且表現(xiàn)出了mRNA療法驚人的潛力。雖然前路充滿挑戰(zhàn)，但如果我們能夠克服剩下的一個個難關，比如前文說到的靶向性和儲存問題（現(xiàn)有的 mRNA 疫苗必須保持冷凍狀態(tài)），我們就可以運用這種從病毒身上學到的策略來治療幾乎所有疾病。
從某種意義上說，mRNA疫苗和療法實際上并沒有太多革命性的東西，因為最終發(fā)揮作用的都是蛋白質(zhì)，只不過傳統(tǒng)療法是直接將這些蛋白質(zhì)遞送到人體內(nèi)，而mRNA 疫苗則是利用人體這個天然的蛋白質(zhì)制造工廠，輸送指令以達成相同的結果。但如果就研發(fā)和生產(chǎn)以及測試的成本和速度來說，mRNA 技術具有徹底的變革性和絕對的優(yōu)勢。在這次新冠疫情中，mRNA疫苗首次推出后不到一年，就已經(jīng)挽救了數(shù)十萬人的生命。因此我們可以毫不夸張地將mRNA疫苗和之后將隨之而來的各種療法稱之為醫(yī)學革命。它的未來以及人類的未來依然充滿希望。
參考文獻
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來源：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0262407921018510
出品：科普中國
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