為什么有人煙癮很重沒得肺癌，有人從不抽煙卻得了肺癌？

如果把“從不吸煙者的肺癌”看作一個(gè)疾病類別，這類疾病在“最常見的致死癌癥”中排名第7位，在“最常發(fā)生的癌癥”中排第11或第12位。

撰文 | Geoffrey Kabat

編譯 | Kestrel

肺癌是全世界第二大癌癥，僅2020年，就有180萬肺癌患者死亡，新增220萬確診病例。同時(shí)，肺癌也是最常見的、主要致病原因已知并且可以預(yù)防的癌癥。盡管如此，關(guān)于肺癌的病因仍有一些謎團(tuán)尚未解開。為什么有些重度煙民能夠免于肺癌的厄運(yùn)？又為什么有些人從不吸煙煙卻不幸患上了肺癌？

今年四月發(fā)表于《自然·遺傳學(xué)》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，有些吸煙者的DNA似乎“適應(yīng)了”香煙中的致癌物質(zhì)，而這有助于避免危險(xiǎn)的致癌突變發(fā)生。[1]

文章作者、來自紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的研究者稱：“煙癮越重并不對應(yīng)突變負(fù)荷（mutation burden）越高。我們的數(shù)據(jù)顯示，有些人雖然是重度煙民，但卻存活了很久，因?yàn)樗麄兊臋C(jī)體有辦法抑制突變的積累。這些人應(yīng)該是擁有很高效的DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，或者能夠?qū)ξ鼰熯^程中進(jìn)入人體的物質(zhì)進(jìn)行解毒。”

這個(gè)解釋能夠回答前一個(gè)問題，但后一個(gè)仍待解答：為什么全世界每年有成千上萬從不吸煙的人確診肺癌？

非煙民的肺癌

在西方，吸煙可以解釋80-90%的肺癌成因。如果所有的煙民都放棄吸煙習(xí)慣，高收入國家的絕大部分肺癌是可以避免的，雖然這樣的情況不太可能發(fā)生。另外兩項(xiàng)主要病因已知的常見癌癥是皮膚癌和宮頸癌，后者的罪魁禍?zhǔn)资侨巳轭^瘤病毒（human papilloma virus，HPV），所以通過接種疫苗，宮頸癌幾乎可以完全預(yù)防。

但肺癌不一樣。世界上的不同地方，肺癌的流行病學(xué)特征、臨床特征與生物學(xué)特征有著驚人的差異。在美國，每年有近24萬例確診、13萬例死亡，男性和女性的肺癌發(fā)生率大致相當(dāng)，且都在下降。而在中國，兩性中的肺癌發(fā)生率都在升高，而且男性的肺癌發(fā)生率大約是女性的兩倍。

在西方國家，大部分肺癌與吸煙有關(guān)。但據(jù)估計(jì)，全世界范圍內(nèi)約有15%的男性和53%的女性肺癌患者從不吸煙。

圖1 六位不吸煙的肺癌患者的胸透，紅色標(biāo)出癌組織的位置。丨圖片來源：衛(wèi)報(bào)

不吸煙者的肺癌往往歸屬于腺癌（adenocarcinoma），即腺體組織癌變形成的惡性腫瘤，可發(fā)生于肺部、乳腺、前列腺、結(jié)腸等部位，主要見于女性及東亞人中。相比之下，吸煙者中發(fā)生的肺癌最常見的是鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma）和小細(xì)胞癌（small cell carcinoma），前者是鱗狀上皮細(xì)胞癌變形成的惡性腫瘤，如皮膚癌，后者則因?yàn)榘┘?xì)胞在顯微鏡下看起來小而圓得名。

如果把“從不吸煙者的肺癌”看作一個(gè)疾病類別（lung cancer in never smokers，簡稱為LCINS），這類疾病在“最常見的致死癌癥”中排名第7位，在“最常發(fā)生的癌癥”中排第11或第12位。

四十多年來，科學(xué)家一直在尋找有哪些環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素可以解釋從不吸煙的人是怎樣得上肺癌的。潛在的因素包括被動(dòng)吸煙、暴露在室內(nèi)的氡氣中、暴露于煤炭或其他燃料燃燒形成的廚房煙氣（特別是在低收入國家）、各種空氣污染、已有肺部疾病、激素與生殖方面的因素（可能可以解釋為何從不吸煙的女性卻更常罹患肺癌）、遺傳易感性等。其它潛在風(fēng)險(xiǎn)因素還包括石棉和致癌的病毒。

盡管許多研究已經(jīng)調(diào)查過了這些因素，但它們的作用似乎都比較弱，不太可能解釋大部分病例。

環(huán)境與遺傳

2012年有一篇關(guān)于“從不吸煙者的肺癌”的流行病學(xué)綜述，結(jié)論部分寫道：“無論如何，大部分非吸煙者的肺癌無法確定地與已知環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)，這說明我們亟需更多針對這一領(lǐng)域的流行病學(xué)研究?！?strong>[2]

盡管還沒有找到有說服力的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，但有一些研究給我們帶來了新的、具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的啟示，主要是檢查分子標(biāo)記、關(guān)于驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展的突變的研究。已有證據(jù)顯示，“從不吸煙者的肺癌”是一種具有獨(dú)特分子和遺傳特征的疾病。

化學(xué)誘變劑是一類對DNA起作用，改變其結(jié)構(gòu)并引起遺傳變異的化學(xué)物質(zhì)，而癌癥的產(chǎn)生一般是由于誘變劑結(jié)合到了DNA上重要的基因，這些基因包括抑癌基因、原癌基因以及參與DNA修復(fù)的基因。如果DNA損傷沒有被修復(fù)，那么遺傳物質(zhì)就會(huì)發(fā)生永久性改變，細(xì)胞會(huì)繼續(xù)分裂，形成一個(gè)克?。╟lone）——具有相同遺傳物質(zhì)的細(xì)胞群體，進(jìn)而發(fā)展成為一個(gè)完全型的腫瘤，也就是臨床上認(rèn)定的腫瘤。煙草的煙氣中含有超過60種誘變劑，這些誘變劑會(huì)結(jié)合在DNA上面，并引入化學(xué)修飾，形成一個(gè)具有特別突變印記（mutational imprint）的肺癌基因組。

然而，究竟是哪個(gè)/哪些特定的突變能夠解釋吸煙的強(qiáng)致癌作用？找到答案并非易事。文章開頭提到的那項(xiàng)近期來自阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究[1]采用了一種新的方法，來鑒定一類肺癌易感細(xì)胞的前體細(xì)胞（即肺基底上皮細(xì)胞）。

研究者檢查了14位從不吸煙者和19位吸煙者的正常肺組織。其中14位從不吸煙者中只有1位得了肺癌，而19位吸煙者中有13位得了肺癌。隨著年齡的增長，吸煙者和從不吸煙者的突變數(shù)都呈增長趨勢。對吸煙者來說，隨著累計(jì)吸煙劑量（根據(jù)吸煙者自己的報(bào)告）的增長，突變數(shù)是增長的，但對于累計(jì)吸煙劑量超過23包-年的重度吸煙者，突變數(shù)不再增長。然而，從不吸煙者——無論是沒得肺癌，還是那位得了肺癌的——他們的正常肺組織的突變數(shù)卻沒有顯著差異，也就是說，那位患癌的從不吸煙者，并沒有比別人的突變多。（譯者注：吸煙劑量的單位為“包-年”（pack-year），1包-年的定義為每天抽20支煙（一包），抽1年，也相當(dāng)于每天抽1支抽20年）

值得一提的是，在吸煙者中，患沒患肺癌，正常肺組織的突變數(shù)也沒有什么區(qū)別。所以，我們?nèi)匀徊磺宄降资悄男┪鼰熛嚓P(guān)的突變決定了誰會(huì)得肺癌。另外，遺傳的易感性必然也起著舉足輕重的作用，因?yàn)榇蟛糠治鼰熣卟⒉粫?huì)得肺癌。

為什么亞洲人更加易感？

大家很早就認(rèn)識(shí)到，在亞洲，肺癌的流行病學(xué)特征跟在西方看到的不一樣。亞洲女性的吸煙率比亞洲男性低很多，并且女性的肺癌往往屬于發(fā)生在肺外周的腺癌，不同于發(fā)生在主支氣管的鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌。

所以，發(fā)生在吸煙者身上的肺癌和發(fā)生在從不吸煙者——特別是東亞女性——身上的肺癌，看起來具有兩種截然相反的特點(diǎn)。對于吸煙者，我們找到了一種強(qiáng)致癌物，但是它具體如何引起癌癥還不清楚。而對于從不吸煙者，大部分病例中我們能找到驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生的突變（注：驅(qū)動(dòng)突變是指導(dǎo)致癌癥出現(xiàn)和發(fā)展的遺傳物質(zhì)改變），但環(huán)境因素的證據(jù)要么沒有，要么很弱。

圖2 不同時(shí)期從不吸煙者得肺癌的百分比。[3]

有其它研究找到了吸煙者肺癌和“從不吸煙者肺癌”在基因組標(biāo)志特征上和驅(qū)動(dòng)突變上有許多驚人的不同之處。[4]例如，抑癌基因TP53的突變在吸煙者肺癌中更常見；癌基因KRAS突變在吸煙者肺癌中常見，但在“從不吸煙者肺癌”中罕見（43%相比0%）。相反地，EGFR（即epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體）突變在“從不吸煙者肺癌”中常見，而在吸煙者肺癌中罕見（在一項(xiàng)大規(guī)模研究中的數(shù)字是54%相比16%）。

另外，一些采用二代測序技術(shù)的研究[4]顯示，在吸煙者中，涉及蛋白質(zhì)編碼區(qū)的突變總數(shù)相比從不吸煙者顯著更高（中位數(shù)為209個(gè)相比18個(gè)），這代表從不吸煙者的突變發(fā)生率要低90%。

總體來說，從不吸煙者的肺癌中找到的遺傳物質(zhì)改變數(shù)目更少。這一事實(shí)意味著，這些突變大部分可能參與了癌癥發(fā)生過程。出于這個(gè)原因，研究者認(rèn)為，從不吸煙者肺癌可能提供了“一個(gè)相對富集并且容易確認(rèn)的肺癌驅(qū)動(dòng)突變集合”。

在不同人群和地理區(qū)域中，研究者均發(fā)現(xiàn)“從不吸煙者肺癌”中更經(jīng)常出現(xiàn)EGFR突變[4]。EGFR（epidermal growth factor receptor）是表皮生長因子受體，它同時(shí)也是一個(gè)酪氨酸激酶（TK），因此也簡寫成EGFR-TK。正常的EGFR是在結(jié)合表皮生長因子（EGF）之后才會(huì)被激活，而發(fā)生激活性突變的EGFR不需要結(jié)合表皮生長因子，就能一直處于激活狀態(tài)。研究人員做了許多隨機(jī)化臨床試驗(yàn)來比較各種EGFR-TK抑制劑作為化療藥物的效果。經(jīng)過對帶有EGFR-TK突變病人的臨床試驗(yàn)，科學(xué)家已經(jīng)確立了抑制劑對于EGFR-TK突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者可以作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物。這款藥物的名稱是厄洛替尼（erlotinib，商品名Tarceva），帶有EGFR-TK突變的病人大約有60%的概率會(huì)對厄洛替尼起反應(yīng)。

兩位參與治療“從不吸煙者肺癌”的研究者在文章的結(jié)論部分寫道，“隨著測序技術(shù)的發(fā)展及其費(fèi)用的降低，在不遠(yuǎn)的將來，我們將有可能主要以分子靶向的療法來治療晚期的“從不吸煙者肺癌”，并且像治療慢性髓樣白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）和胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）那樣實(shí)現(xiàn)對這類肺癌的長時(shí)程控制。”[4]

盡管有了這些進(jìn)步，但我們還是要強(qiáng)調(diào)，肺癌的突變整體情況很復(fù)雜，而且這些癌癥有可能發(fā)展出對一線治療的抗性。因此，還有許多工作聚焦于新的靶向治療，多種藥物聯(lián)用以及免疫療法作為補(bǔ)充。

肺癌研究的關(guān)鍵點(diǎn)

首先，像二手煙、氡氣、石棉這類難以測量或細(xì)微的因素，要對它們進(jìn)行流行病學(xué)研究，應(yīng)該應(yīng)該聚焦于可靠的、一生從未吸煙的人上。因?yàn)槲鼰煷_實(shí)是很強(qiáng)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素，吸煙引起肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比石棉要高得多。

由于我們對“從不吸煙者肺癌”的病因知之甚少，可能會(huì)存在一種傾向，會(huì)高估已經(jīng)研究過的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素之間的關(guān)聯(lián)，高估它們的重要性，而不是承認(rèn)這些研究的發(fā)現(xiàn)不太可能解釋大部分“從不吸煙者肺癌”。

關(guān)于被動(dòng)吸煙，法國的一項(xiàng)研究[5]檢驗(yàn)了從不吸煙者和吸煙者肺癌相關(guān)的主要突變，并沒有找到被動(dòng)吸煙與一生從不吸煙的肺癌患者中“類吸煙者突變特征譜”的明確關(guān)聯(lián)。因此，他們下了這樣的結(jié)論：僅被動(dòng)吸煙似乎不足以確定一個(gè)肺癌的體細(xì)胞突變特征譜。

其次，刻畫吸煙者肺癌和從不吸煙者肺癌中惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制上的共同點(diǎn)和不同點(diǎn)，對理解惡性轉(zhuǎn)化過程和癌癥演進(jìn)機(jī)制有幫助。某些突變不會(huì)同時(shí)存在，這一特性可以強(qiáng)有力地論證曾吸煙者和從不吸煙者肺癌具有不同的遺傳學(xué)途徑。

再次，尋找“從不吸煙者肺癌”的主要致病因素很難，這提醒我們，對于許多種癌癥，盡管有了五十年的流行病學(xué)研究，我們?nèi)匀晃茨苷业皆S多常見癌癥的致病因素，也就是說我們還無法預(yù)防這些癌癥。包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腦癌、白血病等。

這說明準(zhǔn)確找到癌癥的外在致病原因是多么困難。而我們發(fā)現(xiàn)了吸煙是得肺癌的原因、感染人類乳頭瘤病毒是得宮頸癌的原因，則是值得提出的例外。

也就是說，我們看到，識(shí)別出那些導(dǎo)致特定癌癥的驅(qū)動(dòng)突變，能引導(dǎo)我們開發(fā)出有效的靶向療法，從而大大延長患者的生存時(shí)間。這些療法代表了人們長期尋求的、治療嚴(yán)重癌癥的重大進(jìn)展。而這些進(jìn)展與確定癌癥成因是相互獨(dú)立的。

參考文獻(xiàn)

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[2] McCarthy, W. J., Meza, R., Jeon, J., & Moolgavkar, S. H. (2012). Chapter 6: Lung cancer in never smokers: epidemiology and risk prediction models. Risk analysis : an official publication of the Society for Risk Analysis, 32 Suppl 1(Suppl 1), S69–S84. https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.2012.01768.x

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[5] Couraud, S., Debieuvre, D., Moreau, L., Dumont, P., Margery, J., Quoix, E., Duvert, B., Cellerin, L., Baize, N., Taviot, B., Coudurier, M., Cadranel, J., Missy, P., Morin, F., Mornex, J. F., Zalcman, G., Souquet, P. J., & BioCAST/IFCT-1002 study investigators (2015). No impact of passive smoke on the somatic profile of lung cancers in never-smokers. The European respiratory journal, 45(5), 1415–1425. https://doi.org/10.1183/09031936.00097314

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編譯自
https://geneticliteracyproject.org/2022/06/14/unraveling-the-mystery-of-who-gets-lung-cancer-and-why/#

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