腸道菌療法離治療阿爾茲海默癥還有多遠？

阿爾茲海默癥，一種廣為人知的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶下降，逐漸喪失日常生活能力，并伴有精神癥狀和行為障礙，常因感染等并發(fā)癥死亡。隨著人口老齡化的加重，阿爾茲海默癥對社會而言是巨大的醫(yī)療和護理負(fù)擔(dān)；對家庭而言是一邊要承受24小時看護照料的艱辛，一邊要面對至親喪失記憶的悲痛；對個人而言則是游走于清醒和失憶之間，無力、無奈、愧疚、甚至自尊缺失的巨大折磨。

對于這樣一種疾病，我們對他的發(fā)病機理知之甚少，且仍然沒有行之有效的治療手段，但冷冰冰的數(shù)字卻告訴我們，隨著年齡的增加，阿爾茲海默癥的發(fā)病率呈指數(shù)級增長，85歲以上的老人中的患病率高達30% [1]。因此，開發(fā)治療或改善阿爾茲海默癥的藥物是當(dāng)前亟待解決的醫(yī)學(xué)難題之一。

圖1. 2019年我國的阿爾茲海默癥及其他癡呆分年齡組患病情況

然而當(dāng)前對于阿爾茲海默癥的藥物開發(fā)已進入艱難的瓶頸期。美國藥品研究與制造商協(xié)會的數(shù)據(jù)顯示，1998-2017年進入臨床試驗的150例藥物種，僅4例獲批上市。更多科學(xué)家和藥企已將研發(fā)重點放在包括干細(xì)胞療法和腸菌療法在內(nèi)的新型治療手段。

阿爾茲海默癥的成因非常復(fù)雜，包括遺傳因素和生活方式等，其本質(zhì)是腦部細(xì)胞的損傷或神經(jīng)元連接的退化，具體表現(xiàn)為蛋白錯誤折疊和聚集，神經(jīng)炎癥，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，細(xì)胞運動受損等。而腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能夠在不同程度上影響上述過程。

腸道菌群能夠合成或加工神經(jīng)遞質(zhì)。比如乳酸桿菌可以加工合成乙酰膽堿，利用阿爾茲海默癥動物模型已經(jīng)證明，補充乳酸桿菌可以減輕淀粉樣β蛋白神經(jīng)毒性，提高空間認(rèn)知能力 [2, 3]。另外，乳酸桿菌和雙歧桿菌可以表達γ-氨基丁酸，這種神經(jīng)遞質(zhì)在阿爾茲海默癥病人的腦脊液中明顯更低 [2, 3]。通過補充特定的腸道菌群來上調(diào)γ-氨基丁酸的水平從而改善阿爾茲海默癥的研究正在動物實驗中展開。

**腸道菌群可以調(diào)節(jié)腦部神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞功能。大腦中的常駐巨噬細(xì)胞，也叫小膠質(zhì)細(xì)胞，是大腦中的清道夫，也是抵御外源異物的第一道防線。清除大腦中壞死的神經(jīng)元、斑塊以及感染物。但當(dāng)我們年齡增長的時候，小膠質(zhì)細(xì)胞功能退化，清除大腦廢物的能力下降，伴隨而來的就是認(rèn)知能力的下降。某些腸道中吸收的代謝產(chǎn)物，比如異戊胺（isoamylamine）[4]，****N6-**羧甲基賴氨酸等，能夠隨著年齡積累，只在老年階段達到高峰并引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。**N6-**羧甲基賴氨酸在老年人群的血液和腦部的水平都遠高于年輕人，因此也是與老年人退行性疾病高度相關(guān)的代謝物。N6-羧甲基賴氨酸主要堆積于小膠質(zhì)細(xì)胞中，引起小膠質(zhì)細(xì)胞基因表達差異，活性氧暴漲，而線粒體活力和ATP水平下降?；钚匝踹^高會使細(xì)胞長期處于氧化壓力，而線粒體失活則直接導(dǎo)致細(xì)胞缺乏能量，共同的結(jié)果就是細(xì)胞無法維持正常的代謝和功能，只有走向壞死[5]。另一種腸道菌群來源的代謝產(chǎn)物TMAO也是誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥和加速認(rèn)知退化的元兇之一。補充乳酸桿菌等益生菌，改變腸道菌群組分，競爭性的抑制TMAO的合成也在小鼠模型中被證明是有效改善認(rèn)知退化的手段[6]。

有的讀者可能還記得上次文章中我們提到的血腦屏障（blood-brain-barrier, BBB），為什么血腦屏障不能阻擋N6-羧甲基賴氨酸或者TMAO等有害物質(zhì)呢？血腦屏障難道擋了個寂寞？

圖2. 血腦屏障示意圖

血腦屏障最初被發(fā)現(xiàn)是通過兩個科學(xué)家所做的染色實驗。PaulEhrlich在外周血中加入染料后發(fā)現(xiàn)唯獨腦組織并沒有被染色。而Goldmann在腦脊液中加入染料后發(fā)現(xiàn)只有腦組織被染色，染料并不能進入血液以及其他任何器官。因此血腦屏障是一種雙向阻隔。

血液流經(jīng)我們身體各處，以毛細(xì)血管的形式與組織細(xì)胞相接觸，并且釋放氧氣，帶走二氧化碳，釋放營養(yǎng)物質(zhì)，帶走代謝廢物。腦部或脊柱處也存在毛細(xì)血管，但這些毛細(xì)血管被層層細(xì)胞包裹，里面的物質(zhì)想要釋放出來進入腦組織還真不容易。毛細(xì)血管壁是一層內(nèi)皮細(xì)胞，接著是一層周細(xì)胞，再接著是基底層，然后才是腦細(xì)胞即星形膠質(zhì)細(xì)胞。除了層層包裹，腦毛細(xì)血管還比身體其他位置的毛細(xì)血管審查機制更嚴(yán)格，允許放行的大小分子更有限。這兩個方面共同構(gòu)成了血腦屏障的概念。正是因為血腦屏障的出現(xiàn)，才使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)不會輕易的被外源毒素、藥物等傷害，又能保證必須的養(yǎng)分供應(yīng)，保持大腦功能正常。

然而遺憾的是，當(dāng)人老了血腦屏障通透性也會增加，有的科學(xué)家認(rèn)為這才是老年人認(rèn)知退化的關(guān)鍵。不僅如此，部分促炎性因子甚至可以降低腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，破壞血腦屏障的完整性，好讓自己輕而易舉地進入腦部環(huán)境，誘發(fā)神經(jīng)炎癥[7]。有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)給小鼠口服乳酸桿菌和雙歧桿菌能夠降低血腦屏障地通透性，小鼠海馬體中的炎癥因子降低，并且小鼠認(rèn)知能力有所提升[8]。

說了這么多，到底有沒有臨床試驗證明某些益生菌能夠治療阿爾茲海默癥呢？

這個確實有。來自伊朗的一個科研團隊招募了60名阿爾茲海默癥患者，其中30人每天服用200mL含有5種益生菌的牛奶，作為對照的阿爾茲海默癥患者僅食用牛奶。經(jīng)過12個星期的治療，發(fā)現(xiàn)服用益生菌的病人精神狀態(tài)檢測****的評分更高，但是體內(nèi)的炎癥因子水平與對照組差異不大 [9]。另外還有三個類似的臨床試驗給病人補充了包含雙歧桿菌、乳酸桿菌在內(nèi)的若干菌株，并發(fā)現(xiàn)益生菌可以改變腸道菌群構(gòu)成、外周血中的代謝產(chǎn)物和細(xì)胞因子水平、活性氧的含量以及改善病人的精神狀態(tài)檢測的評分 [10]。

除了直接服用益生菌，其他調(diào)節(jié)腸道菌群的化合物也能夠起到改善阿爾茲海默癥的功效。比如由耿美玉教授團隊和上海綠谷制藥研發(fā)并獲批上市的新型藥物甘露特納膠囊，其主要成分低聚甘露酸鈉就是通過重塑腸道菌群、改變腸菌代謝物，達到降低腦部炎性細(xì)胞浸潤和改善認(rèn)知的作用，臨床試驗表明服用4周就能夠看到效果。不過由于低聚甘露酸鈉能夠穿過血腦屏障，也不排除它能夠直接調(diào)節(jié)腦部微環(huán)境等功能 [11]。

總的來說，腸道菌群對神經(jīng)退行性疾病的影響不可忽視，然而如何利用腸道菌群這個剛剛被我們認(rèn)知的器官，讓它為我們所用，降低對腦部神經(jīng)元有害的代謝產(chǎn)物，降低促炎性因子水平，幫助補充神經(jīng)遞質(zhì)，增強血腦屏障功能，才能真正實現(xiàn)治療阿爾茲海默癥等疾病的目的。與此同時，發(fā)掘腸道菌群在治療神經(jīng)退行性疾病過程中的其他機制也同樣重要。

[1] 任汝靜, 殷鵬, 王志會等，代表中國阿爾茨海默病報告編寫組. 中國阿爾茨海默病報告2021[J].診斷學(xué)理論與實踐,2021, 20(04): 317-337.

[2] Eicher TP, Mohajeri MH.Overlapping Mechanisms of Action of Brain-Active Bacteria and BacterialMetabolites in the Pathogenesis of Common Brain Diseases. Nutrients.2022;14(13):2661. Published 2022 Jun 27.

[3] Ji HF, Shen L.Probiotics as potential therapeutic options for Alzheimer's disease. ApplMicrobiol Biotechnol. 2021;105(20):7721-7730.

[4 Teng Y, Mu J, Xu F, et al. Gutbacterial isoamylamine promotes age-related cognitive dysfunction by promotingmicroglial cell death. Cell Host Microbe. 2022;30(7):944-960.e8.

[5] Mossad O, Batut B, Yilmaz B, et al. Gut microbiotadrives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia viathe metabolite N6-carboxymethyllysine. Nat Neurosci. 2022;25(3):295-305.

[6] Wang QJ, Shen YE, Wang X, et al.Concomitant memantine and Lactobacillus plantarum treatment attenuatescognitive impairments in APP/PS1 mice. Aging (Albany NY).2020;12(1):628-649.

[7] Ni P,Dong H, Wang Y, et al. IL-17A contributes to perioperative neurocognitivedisorders through blood-brain barrier disruption in aged mice. JNeuroinflammation. 2018;15(1):332. Published 2018 Nov 30.

[8] YangXD, Wang LK, Wu HY, Jiao L. Effects of prebiotic galacto-oligosaccharide onpostoperative cognitive dysfunction and neuroinflammation through targeting ofthe gut-brain axis. BMC Anesthesiol. 2018;18(1):177. Published 2018 Nov30.

[9] Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, et al. Effect ofProbiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status inAlzheimer's Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial. FrontAging Neurosci. 2016;8:256. Published 2016 Nov 10.

[10] Naomi R,Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotics for Alzheimer'sDisease: A Systematic Review. Nutrients. 2021;14(1):20. Published 2021 Dec 22.

[11] Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannatetherapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial aminoacids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. CellRes. 2019;29(10):787-803.

（封面圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

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