全球首個(gè)吸入式新冠疫苗在中國(guó)獲批，它的優(yōu)勢(shì)在哪，又有何缺點(diǎn)？

圖片來自中國(guó)新聞社

導(dǎo)讀

最近，國(guó)內(nèi)不斷反復(fù)的新冠疫情影響著我們每個(gè)人的生活。
新冠疫苗是這三年抗疫戰(zhàn)爭(zhēng)中我們的有力武器之一，但隨著病毒的變異，病毒對(duì)疫苗的逃逸性不斷提高，科學(xué)家和醫(yī)藥企業(yè)對(duì)新型新冠疫苗的研發(fā)也在緊鑼密鼓地進(jìn)行。
自2021年起，國(guó)內(nèi)外藥企都在競(jìng)相研發(fā)“吸入式新冠疫苗”。最新消息顯示，我國(guó)康希諾生物公司研發(fā)的吸入式新冠疫苗被國(guó)家藥監(jiān)局納入緊急使用，成為了全球首個(gè)吸入式新冠疫苗。值得一提的是，鼻吸式新冠疫苗并無缺點(diǎn)，根據(jù)相關(guān)資料顯示，鼻吸式疫苗主要的缺點(diǎn)是劑量難以控制，少部分使用者可能會(huì)有輕微的不良反應(yīng)，同其他疫苗副作用類似，過1-2天可自行消退。另外，如果使用者在用藥期間，出現(xiàn)哮喘及其他嚴(yán)重的呼吸道疾病，該類型的疫苗可能不適合使用。
至于此次吸入式霧化疫苗獲批，它會(huì)給我們抗擊新冠帶來怎樣的幫助？
撰文 | 徐詩(shī)露

在全球的疫苗研究炙手可熱的今天，很多人都在關(guān)注mRNA疫苗的研發(fā)和普及。實(shí)際上，除了mRNA疫苗，吸入式新冠疫苗的研發(fā)也變得熱火朝天。
全球首個(gè)吸入式新冠疫苗是怎么回事？相比較于肌肉注射，它有哪些特別之處？
01 最新消息：全球首個(gè)吸入式新冠疫苗獲批2022年9月4日，康希諾生物官網(wǎng)報(bào)道，他們研發(fā)的全球首個(gè)“吸入用新冠疫苗”在中國(guó)緊急獲批上市投入使用。
這款疫苗是一款重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體），取名為“克威莎霧優(yōu)”，經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委提出建議，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織論證，同意作為加強(qiáng)針納入緊急使用。

康希諾生物官網(wǎng)的新聞，截圖來自cansinotech.com
據(jù)康希諾公司介紹，克威莎霧優(yōu)是在2021年推出的“肌注型腺病毒載體新冠疫苗克威莎”的基礎(chǔ)上，對(duì)給藥方式進(jìn)行了創(chuàng)新，用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過口腔吸入的方式完成接種，相當(dāng)于是肌肉注射疫苗的升級(jí)版。這個(gè)接種過程無需針刺，一呼一吸間即可獲得高效免疫保護(hù)?？送F優(yōu)的臨床效果怎么樣？該疫苗的臨床數(shù)據(jù)于2022年8月1日發(fā)表在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（Lancet Respiratory Medicine）上，題為“Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial”。

論文原文，截圖來自thelancet.com
通過這篇論文，我們了解到2021年9月14日至16日期間，研究人員對(duì)招募到的445名志愿者進(jìn)行篩查，最終選擇了420名適合的受試者（均滿足18歲以上并已完成2劑滅活疫苗），所有受試者隨機(jī)平均分為三組：
**1.低劑量霧化組：140名將低劑量吸入霧化的克威莎（0.1mL）****2.高劑量霧化組：140名高劑量吸入用霧化的克威莎（0.2mL）**3.肌肉注射組：140名肌肉注射科興滅活疫苗進(jìn)行加強(qiáng)免疫

受試者篩選和試驗(yàn)過程，圖片來自thelancet.com
根據(jù)論文數(shù)據(jù)，在免疫原性方面，在霧化組中，在吸入霧化克威莎加強(qiáng)疫苗7天后，低劑量吸入組和高劑量吸入組的中和抗體反應(yīng)均比肌肉注射滅活疫苗組高，且抗體效果持久性強(qiáng)。具體來說，接種疫苗的第14天時(shí)，低劑量和高劑量組對(duì)原始新冠毒株的血清中和抗體濃度顯著高于科興組，其中低劑量組中和抗體滴度是科興組的9.5倍，高劑量組是科興組的9.1倍；加強(qiáng)疫苗后第28天，低劑量組抗原始性新冠病毒的血清中和抗體濃度是科興組的26.36倍，高劑量組為18.38倍。

加強(qiáng)疫苗接種前后針對(duì)野生型SARS-CoV-2的中和抗體
在安全性方面，在進(jìn)行加強(qiáng)接種后28天內(nèi)，吸入組均沒有報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也沒有臨床上顯著的肺功能異常發(fā)生。從試驗(yàn)中發(fā)生的不良反應(yīng)來看，在加強(qiáng)疫苗接種后14天內(nèi)，低劑量組有26名（19%）受試者、高劑量組33名（24%）和科興組54名（39%）報(bào)告了不良反應(yīng)，其中吸入組出現(xiàn)了疲勞、頭痛和發(fā)燒，而肌肉注射組出現(xiàn)了肌肉疼痛。

接種加強(qiáng)疫苗后14天內(nèi)發(fā)生不良反分析（吸入霧化克威莎的參與者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于肌肉注射），圖片來自thelancet.com研究結(jié)果表明，接受霧化克威莎的參與者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于接受肌肉注射滅活疫苗加強(qiáng)劑的參與者。在先前接種過兩針滅活疫苗的成年人中，使用霧化克威莎進(jìn)行異源增強(qiáng)免疫是安全的，并且霧化克威莎比同源的第三劑肌肉注射滅活病毒誘導(dǎo)了更高濃度的中和抗體。正如康希諾表示，克威莎霧優(yōu)讓人在“一呼一吸間即可獲得高效免疫保護(hù)”，它也因?yàn)檫@個(gè)突破性創(chuàng)新得到了多國(guó)媒體的關(guān)注。我們不禁好奇，在新冠疫苗高手云集的賽道上，克威莎霧優(yōu)自身最突出的優(yōu)勢(shì)在哪里，這種創(chuàng)新的給藥方式是否能夠更有針對(duì)性地對(duì)抗新冠突變毒株？
02 吸入式霧化疫苗的優(yōu)勢(shì)：誘導(dǎo)黏膜免疫，切斷感染路徑目前，新冠疫苗的研發(fā)困境在于，新冠病毒不斷變異，逃逸性增強(qiáng)后，現(xiàn)有疫苗的有效性在不斷降低，即使是在2022年底可能上市的奧密克戎特異性疫苗，也可能隨著時(shí)間的推移對(duì)新變體的免疫效果減弱。這個(gè)問題引發(fā)了社會(huì)各界的擔(dān)憂。
而且，目前市面上的新冠疫苗在降低重癥風(fēng)險(xiǎn)方面取得了非?？捎^的成果，但它們?cè)诮档透腥靖怕屎筒《緜鞑ニ俣鹊膯栴}上卻顯得比較不盡如人意。除此之外，奧密克戎毒株的特性是，它們往往聚集在感染上呼吸道：鼻子、喉嚨和呼吸道，對(duì)肺部的傷害比原始毒株要小得多。早在2022年1月，劍橋大學(xué)病毒學(xué)家拉文德拉·古普塔（Ravindra Gupta）教授就提出，奧密克戎已經(jīng)變成了“上呼吸道疾病”。至此我們就可以理解肌肉注射疫苗的缺陷所在了——它們雖然能夠提供組織層面的黏膜免疫，但是其免疫效果會(huì)隨著時(shí)間的推移快速下降。通過《自然》（Nature）雜志最近的一篇報(bào)道的一篇報(bào)道，可揭示了其中的原理。

文章截圖，截圖來自nature.com
肌內(nèi)注射誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)和特異性抗體更容易進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，但是它們?cè)诒乔缓头尾康暮坎粔蚋?，無法在病毒侵入時(shí)迅速達(dá)到免疫效果，這些抗體從血液中抵達(dá)呼吸道，需要一定的反應(yīng)時(shí)間，但病毒入侵我們?nèi)梭w通常就是抓住了這個(gè)時(shí)間差，因此很多人就在這段時(shí)間內(nèi)被感染。有專家表示，“這些呼吸道黏膜組織中的免疫細(xì)胞在感染部位充當(dāng)哨兵，他們可以更快地采取行動(dòng)。”此前，2022年7月19日一篇發(fā)表在《科學(xué)·免疫學(xué)》（Science Immunology）雜志的論文也顯示，人們需要使用接種黏膜加強(qiáng)疫苗等方式，來在呼吸道中建立強(qiáng)大的免疫力，以對(duì)抗新冠奧密克戎毒株以及今后可能出現(xiàn)的毒株。

論文截圖，截圖來自science.org
克威莎霧優(yōu)則通過“接種黏膜加強(qiáng)疫苗”的思路，直接對(duì)新冠疫苗的給藥方式做了創(chuàng)新，將霧化的疫苗通過口腔吸入的方式完成對(duì)人體的接種。根據(jù)研究人員推導(dǎo)，它不僅能激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，還能刺激鼻腔和氣道組織中的抗體，達(dá)到高效誘導(dǎo)黏膜免疫的目的，最終實(shí)現(xiàn)三重免疫保護(hù)，不僅能阻斷新冠病毒的感染，還能有效抑制病毒的傳播。馬里蘭州貝塞斯達(dá)的美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所（NIAID）細(xì)胞免疫學(xué)主任羅伯特·賽德（Robert Seder）說，“僅僅依靠注射疫苗來抑制新冠變異毒株可能不是最佳方法，想要加強(qiáng)對(duì)病毒傳播的抑制，我們可能需要改變新冠加強(qiáng)針的注射方式，以增強(qiáng)粘膜的免疫反應(yīng)。”斯克里普斯研究中心（Scripps Research）埃里克·托波爾（Eric Topol）博士等著名科學(xué)家也在呼吁，希望美國(guó)政府加快開發(fā)吸入和鼻腔噴霧疫苗的研究，他們認(rèn)為這類疫苗可能比注射疫苗更適合針對(duì)奧密克戎毒株的感染。此外，使用霧化吸入方式免疫是無痛的，且擁有更高的可及性。實(shí)際上，國(guó)外也有許多實(shí)驗(yàn)室也在研究吸入式疫苗，但在研究成果方面，中國(guó)還是快人一步。03 全球黏膜疫苗發(fā)展：層出不窮，但依然稍遜一籌根據(jù)2022年9月6日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一篇論文顯示，針對(duì)黏膜的疫苗研發(fā)并非個(gè)例，目前全球至少有9種粘膜疫苗被批準(zhǔn)用于人類，它們是用來對(duì)抗脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感和霍亂等病原體的。其中有8種疫苗是口服的，還有1種針對(duì)流感的黏膜疫苗是鼻腔接種的。

論文截圖，截圖來自Nature.com
這篇報(bào)道指出，根據(jù)英國(guó)倫敦健康分析公司Airfinity的數(shù)據(jù)，全球約有100種粘膜新冠疫苗正在開發(fā)中。其中大約20項(xiàng)已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，有2項(xiàng)在中國(guó)，除了康希諾出品的克威莎已經(jīng)獲批之外，北京萬泰生物智藥公司的鼻噴疫苗也已經(jīng)在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

全球約有100種粘膜COVID-19疫苗正在開發(fā)中，圖片來自nature.com
有趣的是，雖然伊朗在2021年10月就批準(zhǔn)了新冠黏膜疫苗的緊急使用權(quán)，并已向衛(wèi)生部提供了至少500萬劑，但是該研究所至今沒有公布相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。俄羅斯也已經(jīng)批準(zhǔn)了一種新冠粘膜疫苗進(jìn)入市場(chǎng)，但同樣也未公布數(shù)據(jù)，因此未得到國(guó)際同行的認(rèn)可。
04 **針對(duì)鼻腔疫苗的前景，專家們?cè)趺纯矗?*針對(duì)吸入式鼻腔新冠疫苗的優(yōu)勢(shì)和前景，最近有科學(xué)家在《科學(xué)》雜志上發(fā)表評(píng)論，特別指出了吸入式鼻腔疫苗的特點(diǎn)，我們來看看他們?cè)趺凑f。
2022年7月21后，也就是在威克莎霧優(yōu)獲批之前不久，托波爾博士和耶魯大學(xué)免疫生物系醫(yī)學(xué)院的巖崎明子（Akiko Iwasaki）聯(lián)合發(fā)文，提出了鼻腔疫苗的重要性。他們指出，在新冠大流行之初，病毒有意義的變異速度緩慢，但是隨著傳播性和免疫逃逸的增加，疫苗阻斷感染和傳播的能力明顯下降，而這方面的臨床研究卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，這也凸顯了鼻腔疫苗的研發(fā)前景，這類疫苗可以誘發(fā)粘膜免疫，對(duì)肌內(nèi)注射的效果進(jìn)行補(bǔ)充甚至增強(qiáng)。當(dāng)然，兩位學(xué)者也在文中指出，鼻腔疫苗的研發(fā)仍然困難，臨床上被驗(yàn)證出有效并安全的鼻腔疫苗非常有限，美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）曾批準(zhǔn)了一款用于流感的鼻腔疫苗，但是其實(shí)際效果與肌肉注射的流感疫苗相當(dāng)，其適用人群也十分有限。但是，兩位學(xué)者還指出，隨著病毒繼續(xù)變異和逃逸，我們迫切需要實(shí)現(xiàn)群體呼吸道粘膜免疫。在個(gè)人和群體層面切斷病毒傳播鏈將使人們能夠更好地控制病毒傳播，這也有助于減少長(zhǎng)新冠的患病率或降低新冠死亡率。令托波爾和巖崎明子沒想到的是，在他們發(fā)表這篇社論后的一個(gè)半月，中國(guó)就已經(jīng)將吸入式疫苗推向前沿。期待在不久的將來，我們可以看到更加有說服力的臨床數(shù)據(jù)，或許還能親自體驗(yàn)這款吸入式的新冠疫苗。參考資料1.康希諾生物 CanSinoBIO (cansinotech.com.cn)

2.China Approves World’s First Covid Vaccine You Inhale - Bloomberg

3.Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination | Science Immunology

4.China approves the world's first inhaled COVID-19 vaccine, from Cansino | Fortune

5.Operation Nasal Vaccine—Lightning speed to counter COVID-19 | Science Immunology

6.How nasal-spray vaccines could change the pandemic (nature.com)

7.Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial - The Lancet Respiratory Medicine