諾獎問答丨2022 年諾貝爾化學(xué)獎授予點擊化學(xué)和生物正交化學(xué)，有哪些信息值得關(guān)注？

相比起今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、物理學(xué)獎的高冷，今年諾貝爾化學(xué)獎其實是相當(dāng)接地氣了。

你或身邊人正在用的某些藥物，很有可能就來自他們的貢獻(xiàn)。

2022 年諾貝爾化學(xué)獎因「點擊化學(xué)和生物正交化學(xué)」而共同授予美國化學(xué)家卡羅琳·貝爾托西、丹麥化學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)、美國化學(xué)家巴里·夏普萊斯（第5位兩次獲得諾貝爾獎的科學(xué)家）。

一、夏普萊斯：兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎

2001年，巴里·夏普萊斯因為「手性催化氧化反應(yīng)[1] [2] [3]」獲得諾貝爾化學(xué)獎，對藥物合成（以及香料等領(lǐng)域）做出了巨大貢獻(xiàn)。

今年，他第二次獲獎的「點擊化學(xué)」，同樣與藥物合成有關(guān)。

1998年，已經(jīng)是手性催化領(lǐng)軍人物的夏普萊斯，發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)生物藥物合成的一個弊端。

過去200年，人們主要在自然界植物、動物，以及微生物中能尋找能發(fā)揮藥物作用的成分，然后盡可能地人工構(gòu)建相同分子，以用作藥物。

雖然相關(guān)藥物的工業(yè)化，讓現(xiàn)代醫(yī)學(xué)取得了巨大的成功。然而隨著所需分子越來越復(fù)雜，人工構(gòu)建的難度也在指數(shù)級地上升。

雖然有的化學(xué)家，的確能夠在實驗室構(gòu)造出令人驚嘆的分子，但要實現(xiàn)工業(yè)化幾乎不可能。

有機(jī)催化是一個復(fù)雜的過程，涉及到諸多的步驟。

任何一個步驟都可能產(chǎn)生或多或少的副產(chǎn)品。在實驗過程中，必須不斷耗費成本去去除這些副產(chǎn)品。

不僅成本高，這還是一個極其費時的過程，甚至最后可能還得不到理想的產(chǎn)物。

為了解決這些問題，夏普萊斯憑借過人智慧，提出了「點擊化學(xué)（Click chemistry）」的概念[4]。

點擊化學(xué)的確定也并非一蹴而就的，經(jīng)過三年的沉淀，到了2001年，獲得諾獎的這一年，夏普萊斯團(tuán)隊才完善了「點擊化學(xué)」。

點擊化學(xué)又被稱為“鏈接化學(xué)”，實質(zhì)上是通過鏈接各種小分子，來合成復(fù)雜的大分子。

夏普萊斯之所以有這樣的構(gòu)想，其實也是來自大自然的啟發(fā)。

大自然就像一個有著神奇能力的化學(xué)家，它通過少數(shù)的單體小構(gòu)件，合成豐富多樣的復(fù)雜化合物。

大自然創(chuàng)造分子的多樣性是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類的，她總是會用一些精巧的催化劑，利用復(fù)雜的反應(yīng)完成合成過程，人類的技術(shù)比起來，實在是太粗糙簡單了。

大自然的一些催化過程，人類幾乎是不可能完成的。

一些藥物研發(fā)，到了最后卻破產(chǎn)了，恰恰是卡在了大自然設(shè)下的巨大陷阱中。

夏普萊斯不禁在想，既然大自然創(chuàng)造的難度，人類無法逾越，為什么不還給大自然，我們跳過這個步驟呢？

大自然有的是不需要從頭構(gòu)建C-C鍵，以及不需要重組起始材料和中間體。

在對大型化合物做加法時，這些C-C鍵的構(gòu)建可能十分困難。但直接用大自然現(xiàn)有的，找到一個辦法把它們拼接起來，同樣可以構(gòu)建復(fù)雜的化合物。

其實這種方法，就像搭積木或搭樂高一樣，先組裝好固定的模塊（甚至點擊化學(xué)可能不需要自己組裝模塊，直接用大自然現(xiàn)成的），然后再想一個方法把模塊拼接起來。

諾貝爾平臺給三位化學(xué)家的配圖，可謂是形象生動[5] [6]：

夏普萊斯從碳-雜原子鍵上獲得啟發(fā)，構(gòu)想出了碳-雜原子鍵（C-X-C）為基礎(chǔ)的合成方法。

他的最終目標(biāo)，是開發(fā)一套能不斷擴(kuò)展的模塊，這些模塊具有高選擇性，在小型和大型應(yīng)用中都能穩(wěn)定可靠地工作。

「點擊化學(xué)」的工作，建立在嚴(yán)格的實驗標(biāo)準(zhǔn)上：

反應(yīng)必須是模塊化，應(yīng)用范圍廣泛

具有非常高的產(chǎn)量

僅生成無害的副產(chǎn)品

反應(yīng)有很強(qiáng)的立體選擇性

反應(yīng)條件簡單(理想情況下，應(yīng)該對氧氣和水不敏感)

原料和試劑易于獲得

不使用溶劑或在良性溶劑中進(jìn)行(最好是水)，且容易移除

可簡單分離，或者使用結(jié)晶或蒸餾等非色譜方法，且產(chǎn)物在生理條件下穩(wěn)定

反應(yīng)需高熱力學(xué)驅(qū)動力（>84kJ/mol）

符合原子經(jīng)濟(jì)

夏爾普萊斯總結(jié)歸納了大量碳-雜原子，并在2002年的一篇論文[7]中指出，疊氮化物和炔烴之間的銅催化反應(yīng)是能在水中進(jìn)行的可靠反應(yīng)，化學(xué)家可以利用這個反應(yīng)，輕松地連接不同的分子。

他認(rèn)為這個反應(yīng)的潛力是巨大的，可在醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮巨大作用。

二、梅爾達(dá)爾：篩選可用藥物

夏爾普萊斯的直覺是多么地敏銳，在他發(fā)表這篇論文的這一年，另外一位化學(xué)家在這方面有了關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn)。

他就是莫滕·梅爾達(dá)爾。

梅爾達(dá)爾在疊氮化物和炔烴反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)之前，其實與“點擊化學(xué)”并沒有直接的聯(lián)系。他反而是一個在“傳統(tǒng)”藥物研發(fā)上，走得很深的一位科學(xué)家。

為了尋找潛在藥物及相關(guān)方法，他構(gòu)建了巨大的分子庫，囊括了數(shù)十萬種不同的化合物。

他日積月累地不斷篩選，意圖篩選出可用的藥物。

在一次利用銅離子催化炔與酰基鹵化物反應(yīng)時，發(fā)生了意外，炔與?；u化物分子的錯誤端（疊氮）發(fā)生了反應(yīng)，成了一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)——三唑。

三唑是各類藥品、染料，以及農(nóng)業(yè)化學(xué)品關(guān)鍵成分的化學(xué)構(gòu)件。過去的研發(fā)，生產(chǎn)三唑的過程中，總是會產(chǎn)生大量的副產(chǎn)品。而這個意外過程，在銅離子的控制下，竟然沒有副產(chǎn)品產(chǎn)生。

2002年，梅爾達(dá)爾發(fā)表了相關(guān)論文。

夏爾普萊斯和梅爾達(dá)爾也正式在“點擊化學(xué)”領(lǐng)域交匯，并促使銅催化的疊氮-炔基Husigen環(huán)加成反應(yīng)（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成為了醫(yī)藥生物領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的點擊化學(xué)反應(yīng)。

三、貝爾托齊西：把點擊化學(xué)運用在人體內(nèi)

不過，把點擊化學(xué)進(jìn)一步升華的卻是美國科學(xué)家——卡羅琳·貝爾托西。

雖然諾獎三人平分，但不難發(fā)現(xiàn)，卡羅琳·貝爾托西排在首位，在“點擊化學(xué)”構(gòu)圖中，她也在C位。

諾貝爾化學(xué)獎頒獎時，也提到，她把點擊化學(xué)帶到了一個新的維度。

她解決了一個十分關(guān)鍵的問題，把“點擊化學(xué)”運用到人體之內(nèi)，這個運用也完全超出創(chuàng)始人夏爾普萊斯意料之外的。

這便是所謂的生物正交反應(yīng)，即活細(xì)胞化學(xué)修飾，在生物體內(nèi)不干擾自身生化反應(yīng)而進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。

卡羅琳·貝爾托西打開生物正交反應(yīng)這扇大門，其實最開始也和“點擊化學(xué)”無關(guān)。

20世紀(jì)90年代，隨著分子生物學(xué)的爆發(fā)式發(fā)展，基因和蛋白質(zhì)地圖的繪制正在全球范圍內(nèi)如火如荼地進(jìn)行。

然而位于蛋白質(zhì)和細(xì)胞表面，發(fā)揮著重要作用的聚糖，在當(dāng)時卻沒有工具用來分析。

當(dāng)時，卡羅琳·貝爾托西意圖繪制一種能將免疫細(xì)胞吸引到淋巴結(jié)的聚糖圖譜，但僅僅為了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的時間。

后來，受到一位德國科學(xué)家的啟發(fā)，她打算在聚糖上面添加可識別的化學(xué)手柄來識別它們的結(jié)構(gòu)。

由于要在人體中反應(yīng)且不影響人體，所以這種手柄必須對所有的東西都不敏感，不與細(xì)胞內(nèi)的任何其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。

經(jīng)過翻閱大量文獻(xiàn)，卡羅琳·貝爾托西最終找到了最佳的化學(xué)手柄。

巧合是，這個最佳化學(xué)手柄，正是一種疊氮化物，點擊化學(xué)的靈魂。通過疊氮化物把熒光物質(zhì)與細(xì)胞聚糖結(jié)合起來，便可以很好地分析聚糖的結(jié)構(gòu)。

雖然貝爾托西的研究成果已經(jīng)是劃時代的，但她依舊不滿意，因為疊氮化物的反應(yīng)速度很不夠理想。

就在這時，她注意到了巴里·夏普萊斯和莫滕·梅爾達(dá)爾的點擊化學(xué)反應(yīng)。

她發(fā)現(xiàn)銅離子可以加快熒光物質(zhì)的結(jié)合速度，但銅離子對生物體卻有很大毒性，她必須想到一個沒有銅離子參與，還能加快反應(yīng)速度的方式。

大量翻閱文獻(xiàn)后，貝爾托西驚訝地發(fā)現(xiàn)，早在1961年，就有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)炔被強(qiáng)迫形成一個環(huán)狀化學(xué)結(jié)構(gòu)后，與疊氮化物便會以爆炸式地進(jìn)行反應(yīng)。

2004年，她正式確立無銅點擊化學(xué)反應(yīng)（又被稱為應(yīng)變促進(jìn)疊氮-炔化物環(huán)加成），由此成為點擊化學(xué)的重大里程碑事件。

貝爾托西不僅繪制了相應(yīng)的細(xì)胞聚糖圖譜，更是運用到了腫瘤領(lǐng)域。

在腫瘤的表面會形成聚糖，從而可以保護(hù)腫瘤不受免疫系統(tǒng)的傷害。貝爾托西團(tuán)隊利用生物正交反應(yīng)，發(fā)明了一種專門針對腫瘤聚糖的藥物。這種藥物進(jìn)入人體后，會靶向破壞腫瘤聚糖，從而激活人體免疫保護(hù)。

目前該藥物正在晚期癌癥病人身上進(jìn)行臨床試驗。

不難發(fā)現(xiàn)，雖然「點擊化學(xué)」和「生物正交化學(xué)」的翻譯，看起來很晦澀難懂，但其實背后是很樸素的原理。一個是如同卡扣般的拼接，一個是可以直接在人體內(nèi)的運用。

「點擊化學(xué)」和「生物正交化學(xué)」都還是一個很年輕的領(lǐng)域，或許對人類未來還有更加深遠(yuǎn)的影響。

參考

^https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

^Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

^Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

^Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

^https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

^https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

^Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

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