[科普中國(guó)]-鑄青蒿素抗瘧傳奇 屠呦呦獲2016年度國(guó)家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)

86歲的屠呦呦因創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)、提取了抗瘧藥物青蒿素，問(wèn)鼎2016年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)最高榮譽(yù)，成為有史以來(lái)，獲此殊榮的第一位女性科學(xué)家。

這是她繼2011年榮獲拉斯克獎(jiǎng)臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，2015年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之后，獲得的又一項(xiàng)“重量級(jí)”大獎(jiǎng)。

問(wèn)世40年來(lái)，青蒿素已經(jīng)挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。

1月9日，人民大會(huì)堂內(nèi)，屠呦呦緩步上前，從總書記手中接過(guò)國(guó)家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)的證書。獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之后，關(guān)于屠呦呦的報(bào)道鋪天蓋地。實(shí)際上，她很少出現(xiàn)在公眾視野，頑強(qiáng)“抵抗”著外界的關(guān)注。

屠呦呦曾對(duì)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院長(zhǎng)張伯禮說(shuō)：“院長(zhǎng)，可以了吧，趕緊停下來(lái)。我不太愿意搞這些場(chǎng)合上的事情，是時(shí)候談?wù)勄噍锼氐木唧w問(wèn)題了吧?！笨蒲校敢庹?；其他的，“實(shí)在不會(huì)”。

屠呦呦是中國(guó)中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，她領(lǐng)銜的青蒿素研究開(kāi)發(fā)中心，一直專注“青蒿素的具體問(wèn)題”。目前，雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡項(xiàng)目，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。他們也在探索青蒿素新的適應(yīng)癥，研究青蒿素的作用機(jī)理。

“屠呦呦研究員獲得國(guó)家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)，對(duì)我國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)一步推進(jìn)科技創(chuàng)新、拓展中醫(yī)藥在世界上的影響力意義重大。”國(guó)家中醫(yī)藥管理局科技司司長(zhǎng)曹洪欣如此評(píng)價(jià)。

臨危受命

將抗瘧藥研發(fā)的重任委以屠呦呦，在于她扎實(shí)的中西醫(yī)知識(shí)和被同事公認(rèn)的科研能力水平。

“我現(xiàn)在要說(shuō)的是40年前，在艱苦的環(huán)境下，中國(guó)科學(xué)家努力奮斗從中醫(yī)藥中尋找抗瘧新藥的故事?！北本r(shí)間2015年12月7日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院禮堂內(nèi)，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主屠呦呦，用中文開(kāi)始了她的主題演講——《青蒿素——中醫(yī)藥給世界的一份禮物》。

1969年年初，剛過(guò)38歲的屠呦呦已經(jīng)在衛(wèi)生部中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院）中藥研究所工作了快14年。她是新中國(guó)培養(yǎng)的第一代大學(xué)生，1955年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，同年到中藥研究所工作，后脫產(chǎn)兩年半?yún)⒓有l(wèi)生部委托中醫(yī)研究院舉辦的“西醫(yī)學(xué)習(xí)中醫(yī)班”。她的職稱，當(dāng)時(shí)還只是實(shí)習(xí)研究員，但兼具中西醫(yī)背景的她，已步入了中藥所研究的第二梯隊(duì)。

那年1月21日，屠呦呦了解到一個(gè)全國(guó)性大協(xié)作項(xiàng)目——“523”任務(wù)，她的科研人生就此迎來(lái)轉(zhuǎn)折。

“523”任務(wù)，是一項(xiàng)援外戰(zhàn)備緊急軍工項(xiàng)目，也是一項(xiàng)巨大的秘密科研工程，涵蓋了瘧疾防控的所有領(lǐng)域。在上世紀(jì)60年代的東南亞戰(zhàn)場(chǎng)上，瘧原蟲(chóng)已經(jīng)對(duì)奎寧類藥物產(chǎn)生了抗性。能否抵抗瘧疾，甚至成了越南戰(zhàn)場(chǎng)上美越雙方的“勝負(fù)手”。在中國(guó)，60年代初和70年代初，也曾大范圍暴發(fā)瘧疾，全國(guó)發(fā)病人數(shù)多達(dá)1000萬(wàn)到2000萬(wàn)。

抗瘧藥的研發(fā)，是在和瘧原蟲(chóng)奪命的速度賽跑。

中醫(yī)研究院加入這場(chǎng)全國(guó)性協(xié)作時(shí)，已經(jīng)成為文化大革命的重災(zāi)區(qū)，許多經(jīng)驗(yàn)豐富的老專家已經(jīng)“靠邊站”。中醫(yī)科學(xué)院中藥所原所長(zhǎng)姜廷良說(shuō)，他們將抗瘧藥研發(fā)的重任委以屠呦呦，在于她扎實(shí)的中西醫(yī)知識(shí)和被同事公認(rèn)的科研能力水平。

“能夠參與這樣重要的項(xiàng)目非常不容易。她懷有一種強(qiáng)烈的責(zé)任感?！绷胃｝堈f(shuō)。人們常說(shuō)，好奇心是科學(xué)家研究的第一驅(qū)動(dòng)力。但在當(dāng)時(shí)的歷史背景下，支撐屠呦呦堅(jiān)持下來(lái)的，是“責(zé)任”和“擔(dān)當(dāng)”。廖福龍記得，屠呦呦常提的，就是國(guó)家培養(yǎng)了她，她也得為國(guó)家做些事情。

191次實(shí)驗(yàn)

“我們把青蒿買來(lái)先泡，然后把葉子包起來(lái)用乙醚泡，直到第191次實(shí)驗(yàn)，才真正發(fā)現(xiàn)了有效成分”

從1969年接到代號(hào)為“523”的國(guó)家任務(wù)至今，已近半個(gè)世紀(jì)。年近九旬的老人，說(shuō)起往昔，輕描淡寫?！?971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即標(biāo)號(hào)191#的樣品……鼠瘧藥效評(píng)價(jià)顯示抑制率達(dá)到100％。同年12月到次年1月的猴瘧實(shí)驗(yàn)，也得到了抑制率100%的結(jié)果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發(fā)現(xiàn)青蒿素的關(guān)鍵。”

關(guān)鍵性突破之前，是漫長(zhǎng)的尋藥，是屢敗屢戰(zhàn)的“試錯(cuò)”。

接手任務(wù)后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，拜訪老中醫(yī)，對(duì)能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。在匯集了包括植物、動(dòng)物、礦物等2000余內(nèi)服、外用方藥的基礎(chǔ)上，課題組編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗(yàn)方集》。屠呦呦說(shuō)：“正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)，這也是中藥新藥研究有別于一般植物藥研發(fā)的地方?！?/p>

到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個(gè)，但結(jié)果令人失望。

屢屢受挫，課題組面臨困境?！拔乙矐岩勺约旱穆纷邮遣皇亲邔?duì)了，但我不想放棄。”屠呦呦回憶。

重新埋下頭去，看醫(yī)書！從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《圣濟(jì)總錄》再到《溫病條辨》……終于，葛洪的《肘后備急方》中關(guān)于青蒿抗瘧的記載跳了出來(lái)，給黑暗中摸索的課題組一抹亮光——“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>

為什么古人用“絞汁”？是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分？屠呦呦決定用沸點(diǎn)只有34.6℃的乙醚來(lái)提取青蒿?！澳菚r(shí)藥廠都停工，只能用土辦法。我們把青蒿買來(lái)先泡，然后把葉子包起來(lái)用乙醚泡，直到第191次實(shí)驗(yàn)，才真正發(fā)現(xiàn)了有效成分?！蓖肋线险f(shuō)。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程繁復(fù)而冗長(zhǎng)。1971年10月4日，191號(hào)青蒿乙醚中性提取物樣品抗瘧實(shí)驗(yàn)的最后結(jié)果出爐——對(duì)瘧原蟲(chóng)的抑制率達(dá)到了100%。

1972年3月8日，屠呦呦作為中醫(yī)研究院瘧疾防治小組的代表，在全國(guó)“523”辦公室主持的南京中醫(yī)中藥專業(yè)組會(huì)議上作了報(bào)告。她報(bào)告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠瘧、猴瘧抑制率達(dá)100%的結(jié)果。

土法上馬

當(dāng)時(shí)所有的工作都停了，藥廠也都停了，根本沒(méi)有誰(shuí)能配合屠呦呦等人的工作，所以只能用土法。

“講了以后，‘523’辦公室就下令，你們做的藥比較好，今年必須到海南臨床去看一看到底效果如何?？梢哉f(shuō)，（“文革”期間）所有的工作（都）停了，藥廠也都停了，根本沒(méi)有誰(shuí)能配合你的工作。所以我們當(dāng)時(shí)只能（用）土法，這個(gè)就不細(xì)講了?！?015年10月8日，在科技界祝賀屠呦呦榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)座談會(huì)上，屠呦呦講述了自己的青蒿素發(fā)現(xiàn)歷程。

“不細(xì)說(shuō)”的制備過(guò)程，是課題組“土法上馬”，用7個(gè)大水缸取代實(shí)驗(yàn)室常規(guī)提取容器。中藥所又增派人員，開(kāi)始大量提取青蒿乙醚提取物，以進(jìn)行臨床前的毒性試驗(yàn)和制備臨床觀察用藥。

乙醚等有機(jī)溶媒對(duì)身體有害，當(dāng)時(shí)設(shè)備簡(jiǎn)陋，沒(méi)有通風(fēng)系統(tǒng)，也沒(méi)有實(shí)驗(yàn)防護(hù)。科研人員除了頭暈眼脹，還出現(xiàn)鼻子出血、皮膚過(guò)敏等癥狀，屠呦呦也得上了中毒性肝炎。屠呦呦老伴李廷釗記得，那段時(shí)間妻子腦子里只有青蒿素，整天不著家，泡在實(shí)驗(yàn)室，回家滿身都是酒精味。“現(xiàn)在往回看，確實(shí)太不科學(xué)了。但當(dāng)時(shí)就是這樣。即使知道有犧牲有傷害，也要上。”張伯禮感慨。

困難依然有。在個(gè)別動(dòng)物的病理切片中，研究人員發(fā)現(xiàn)了藥物的疑似毒副作用。藥理人員堅(jiān)持，藥物的毒理、毒性情況還未完全明確，上臨床還不夠條件。

“我當(dāng)時(shí)心里很著急，因?yàn)榀懠策@種傳染病有季節(jié)性，實(shí)在不想錯(cuò)過(guò)當(dāng)年的臨床觀察季節(jié)，否則就要再等一年。”1972年7月，屠呦呦等3名科研人員住進(jìn)了北京東直門醫(yī)院，當(dāng)起了人體試毒的首批“小白鼠”。之后，科研團(tuán)隊(duì)又在中藥所內(nèi)補(bǔ)充5例增大劑量的人體試服，受試者情況良好，未出現(xiàn)明顯毒副作用。

帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區(qū)進(jìn)行臨床驗(yàn)證。結(jié)果顯示，該藥品對(duì)當(dāng)?shù)亍⒌童憛^(qū)、外來(lái)人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對(duì)11例間日瘧患者，有效率達(dá)100%。

良藥誕生

在青蒿素問(wèn)世和推廣以前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬(wàn)人死于此病。青蒿素類抗瘧藥，成為瘧疾肆虐地區(qū)的救命藥”

臨床驗(yàn)證結(jié)果良好。下一步，就是盡快找到這青蒿乙醚中性提取物的有效成分，弄清楚這到底是什么化合物。

據(jù)中藥所有關(guān)研究人員回憶，由于當(dāng)時(shí)對(duì)青蒿的了解不太多，不論對(duì)有效成分的部位還是提取工作都處于摸索階段，研究人員各自對(duì)提取工作都提出了相應(yīng)的意見(jiàn)。屠呦呦課題組的倪慕云設(shè)計(jì)了有效提取物色譜柱分離的前處理，但未能分離到單體。組員鐘裕蓉在倪慕云的色譜柱前處理基礎(chǔ)上，于1972年11月8日，改用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石

油醚洗脫，最先得到含量大的方形結(jié)晶，編號(hào)為“結(jié)晶Ⅰ”；隨后洗脫出來(lái)的是針形結(jié)晶，編號(hào)為“結(jié)晶Ⅱ”，這種結(jié)晶含量很少；再后來(lái)得到的另一種針形結(jié)晶，編號(hào)為“結(jié)晶Ⅲ”。12月初經(jīng)鼠瘧試驗(yàn)證明，“結(jié)晶Ⅱ”是唯一有抗瘧作用的有效單體。11月8日，也成為課題組認(rèn)定的青蒿素誕生之日。

其實(shí)，在漫長(zhǎng)的抗瘧狙擊戰(zhàn)中，全國(guó)多家科研機(jī)構(gòu)一直協(xié)同作戰(zhàn)。1978年在揚(yáng)州召開(kāi)青蒿素鑒定會(huì)時(shí)，主要研究單位就列了6家，主要協(xié)作單位有39家，參加鑒定會(huì)的人員達(dá)到100多人。這些單位用青蒿制劑和青蒿素制劑進(jìn)行了6500余例臨床驗(yàn)證。

新一代抗瘧藥物最終誕生。1986年，青蒿素類抗瘧藥獲得衛(wèi)生部實(shí)施新藥審批辦法以來(lái)的第一個(gè)新藥證書。

屠呦呦的工作，并沒(méi)有止步于發(fā)現(xiàn)青蒿素。1973年，她工作的重點(diǎn)就轉(zhuǎn)向了青蒿素的化學(xué)研究。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，明確青蒿素結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧基團(tuán)是抗瘧活性基團(tuán)，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價(jià)也有所提高。雙氫青蒿素及其片劑的開(kāi)發(fā)研究工作，是屠呦呦及其課題組對(duì)中國(guó)乃至世界做出的又一重要貢獻(xiàn)。

在青蒿素問(wèn)世和推廣以前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬(wàn)人死于此病。青蒿素類抗瘧藥，成為瘧疾肆虐地區(qū)的救命藥。如今，以青蒿素類藥物為主的聯(lián)合療法，已是世界衛(wèi)生組織推薦的抗瘧疾標(biāo)準(zhǔn)療法。

斯坦福大學(xué)教授、拉斯克獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)成員露西·夏皮羅在講述青蒿素發(fā)現(xiàn)的意義時(shí)說(shuō)，在人類的藥物史上，我們?nèi)绱藨c祝一項(xiàng)能緩解數(shù)億人疼痛和壓力并挽救上百個(gè)國(guó)家數(shù)百萬(wàn)人生命的發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)并不常有。

大獎(jiǎng)砸來(lái)

“屠老師就不太關(guān)注獎(jiǎng)項(xiàng)。她最常說(shuō)的，是想讓青蒿素物盡其用”

北京時(shí)間2011年9月24日凌晨，在拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上，屠呦呦接過(guò)了獎(jiǎng)杯。她說(shuō)：“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項(xiàng)榮譽(yù)。它屬于科研團(tuán)隊(duì)中的每一個(gè)人，屬于中國(guó)科學(xué)家群體。”

無(wú)可否認(rèn)，青蒿素類抗瘧藥，是舉國(guó)體制的成果、集體主義的結(jié)晶，也是自主創(chuàng)新的杰作。拉斯克獎(jiǎng)，看重的是誰(shuí)為科研成果做出決定性貢獻(xiàn)。評(píng)委會(huì)認(rèn)為，青蒿素這一高效抗瘧藥的發(fā)現(xiàn)，歸因于屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)的“洞察力、視野和頑強(qiáng)信念”。

有學(xué)者撰文表示，這是中國(guó)人第一次獲得如此重量級(jí)的獎(jiǎng)項(xiàng)，注定將會(huì)載入我國(guó)科技史冊(cè)?！翱梢院敛豢鋸埖卣f(shuō)，這是經(jīng)得起歷史考驗(yàn)的結(jié)論”。

4年后，又一個(gè)重量級(jí)獎(jiǎng)項(xiàng)來(lái)了。

2015年10月5日17點(diǎn)40左右，剛一下飛機(jī)，曹洪欣就發(fā)現(xiàn)自己的手機(jī)爆了。大家都在說(shuō)，屠呦呦得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。18點(diǎn)，消息得到證實(shí)。

屠呦呦是從電視上知道的。這樣的大獎(jiǎng)突然砸過(guò)來(lái)，無(wú)數(shù)眼光投向這位此前一直低調(diào)的藥學(xué)家。屠呦呦對(duì)登門的記者說(shuō)，我要跟你吐吐苦水，現(xiàn)在滿世界都是屠呦呦了。

今年已經(jīng)86歲的屠呦呦，很少曝光。最近的新聞，是她在自己86歲生日之際，向北京大學(xué)教育基金會(huì)捐資100萬(wàn)元，設(shè)立“北京大學(xué)屠呦呦醫(yī)藥人才獎(jiǎng)勵(lì)基金”。

這部分錢，來(lái)自屠呦呦的諾獎(jiǎng)獎(jiǎng)金。獎(jiǎng)金約合300萬(wàn)人民幣。她捐了100萬(wàn)給中醫(yī)科學(xué)院，捐了100萬(wàn)給母校北京大學(xué)。

此次，屠呦呦又獲得一項(xiàng)大獎(jiǎng)——國(guó)家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)?！巴览蠋熅筒惶P(guān)注獎(jiǎng)項(xiàng)。她最常說(shuō)的，是想讓青蒿素物盡其用?！蓖肋线系闹帧⒅兴幯芯克芯繂T楊嵐說(shuō)，屠呦呦更希望的是獎(jiǎng)項(xiàng)能激勵(lì)更多年輕人去做創(chuàng)新性工作。

拋掉光環(huán)

“拋掉獎(jiǎng)項(xiàng)的光環(huán)，回歸本真，科研的目的，就是解決問(wèn)題。醫(yī)學(xué)科研的目的，就是緩解人們的病痛。當(dāng)年的研究，不是為了得獎(jiǎng)，也不會(huì)有人想到得獎(jiǎng)”

屠呦呦覺(jué)得，她的工作還沒(méi)有做完。有媒體記者在諾貝爾獎(jiǎng)得主的新聞發(fā)布會(huì)上問(wèn)她，諾貝爾獎(jiǎng)會(huì)給她的科研帶來(lái)什么改變。屠呦呦直言，我關(guān)心的是青蒿素耐藥性的問(wèn)題。至于得獎(jiǎng)之后會(huì)怎樣，她“不大感興趣”。

屠呦呦不會(huì)說(shuō)“場(chǎng)面話”，她就是直來(lái)直去，“是那種跟年輕人拍桌子，也跟老人拍桌子的性格?！辈芎樾勒f(shuō)。每次開(kāi)會(huì)，屠呦呦從不說(shuō)什么“這好”“那好”，而是一針見(jiàn)血指出問(wèn)題。比如，曹洪欣在中醫(yī)科學(xué)院任職期間，她就向其要求，能不能多給點(diǎn)資金，讓其團(tuán)隊(duì)能深入進(jìn)行青蒿素適應(yīng)癥的研究。“執(zhí)著，對(duì)青蒿素特別執(zhí)著。她這輩子就做青蒿素，一說(shuō)青蒿素眼睛就亮?！?/p>

屠呦呦思慮著青蒿素的未來(lái)。她嚴(yán)肅地指出，這些年來(lái)，沒(méi)有很好地組織進(jìn)一步研究，一直到現(xiàn)在，青蒿素的抗瘧機(jī)理也沒(méi)有弄清楚?！耙粋€(gè)新藥只有把機(jī)理搞清楚了，才能充分發(fā)揮它的作用?！?/p>

“拋掉獎(jiǎng)項(xiàng)的光環(huán)，回歸本真，科研的目的，就是解決問(wèn)題。醫(yī)學(xué)科研的目的，就是緩解人們的病痛。當(dāng)年的研究，不是為了得獎(jiǎng)，也不會(huì)有人想到得獎(jiǎng)?！闭勂鹜肋线虾颓噍锼?，張伯禮一再?gòu)?qiáng)調(diào)“褪掉光環(huán)”。他說(shuō)，更應(yīng)考慮的，是如何把尊重原創(chuàng)和發(fā)揮團(tuán)隊(duì)精神有機(jī)結(jié)合。

張伯禮總結(jié)出了青蒿素精神的內(nèi)核：醫(yī)學(xué)研究應(yīng)該圍繞臨床的重大需求；在方法上應(yīng)該把傳統(tǒng)中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)智慧和現(xiàn)代科技相結(jié)合；個(gè)人發(fā)明和團(tuán)隊(duì)精神、舉國(guó)體制相結(jié)合；科研人員要淡泊名利，靜下心來(lái)。（記者 張蓋倫）