[科普中國(guó)]-骨髓增生性疾病

骨髓增生性疾?。╩yeloproliferativedisease，MPD）雖然發(fā)病率不高，但也是血液科一類(lèi)常見(jiàn)病，是分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病。包括慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML），真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV），原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocytosis，簡(jiǎn)稱(chēng)ET），慢性骨髓纖維化（CMIF）等。

病因及常見(jiàn)疾病骨髓增生性疾病可引起門(mén)靜脈高壓。其產(chǎn)生的原因有以下兩點(diǎn)：（1）脾臟的髓外造血，導(dǎo)致脾靜脈的血流量增加，形成高動(dòng)力循環(huán)；（2）門(mén)靜脈或脾靜脈血流量增大，易形成渦流及血管內(nèi)皮損傷而導(dǎo)致門(mén)靜脈或脾靜脈血栓形成，是導(dǎo)致非肝硬化性門(mén)高壓的原因。

國(guó)際研究表明在Ph染色體和BCR/ABL融合基因陰性的骨髓增生性疾病中，包括絕大多數(shù)的PV患者以及超過(guò)半數(shù)的ET和CMIF患者可檢測(cè)到這一突變。JAK2V617F基因檢測(cè)在骨髓增生性疾病診斷中，有研究顯示在MPD中JAK2V617F基因突變率較高，平均為70%，其中尤其是PV突變率最高為77.8%。ET為62.5%，CMIF為50.0%，這在筆者的研究中也已經(jīng)得到證實(shí)。并且在修訂的2008WHO分類(lèi)系統(tǒng)中有無(wú)JAK2突變已成為MPD主要的診斷指標(biāo)。新近的研究表明，JAK2作為具有酪氨酸激酶活性的激酶系統(tǒng)，在骨髓增生性疾病的發(fā)病中具有十分重要的作用。當(dāng)發(fā)生JAK2V617F突變時(shí)，JAK2V617F作為一種組成性酪氨酸激酶，激活JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞產(chǎn)生異常增殖，特別是當(dāng)JAK2V617F與促紅細(xì)胞生成素受體（EPOR）、血小板生成素受體（MPL）或粒細(xì)胞集落刺激因子受體（G-CSFR）共表達(dá)時(shí)，這種激活作用更強(qiáng)。JAK2V617F突變?cè)谠l(fā)性血小板增多癥患者中發(fā)生率為23%～72%，平均約為50%左右。近年發(fā)現(xiàn)約50%慢性骨髓纖維化患者具有JAK2V617F突變，這種突變存在于髓系及其造血祖細(xì)胞形成的集落中，而非造血細(xì)胞不存在這種突變。將JAK2V617F與MPL或G-CSFR共表達(dá)轉(zhuǎn)化細(xì)胞后，能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生非因子依賴(lài)的生長(zhǎng)，導(dǎo)致JAK2信號(hào)傳導(dǎo)途徑下游的一個(gè)重要效應(yīng)因子-STAT5的組成性磷酸化。推測(cè)與紅細(xì)胞（EPOR）、巨核細(xì)胞（MPLR）和粒細(xì)胞（G-CSFR）分化相關(guān)的細(xì)胞因子受體分別在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化作用中起重要作用。臨床上，一種酪氨酸激酶抑制劑-甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）已經(jīng)能夠治療Ph染色體和BCR/ABL融合基因陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病，使患者的生存期明顯改善，甚至長(zhǎng)期生存。同樣，通過(guò)JAK2V617F突變基因及JAK/STAT5信號(hào)通路的研究，從而研制出一種JAK2抑制劑或者能與磷酸化STAT5產(chǎn)物竟?fàn)幮砸种频乃幬?，就可能像甲磺酸伊馬替尼一樣有望從分子水平來(lái)治療該類(lèi)疾病。盡管JAK2V617F確切的致病機(jī)制尚未完全闡明，但并不阻礙它作為一個(gè)特異性的分子標(biāo)志在臨床診斷的應(yīng)用，并且對(duì)鑒別診斷也有一定的意義，一般來(lái)說(shuō)，JAK2V617F基因突變陽(yáng)性可以排除繼發(fā)因素，考慮為原發(fā)血液病。JAK2V617F基因突變陰性需排除腫瘤、感染、手術(shù)等繼發(fā)因素。此外，還可預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度。資料研究提示JAK2V617F突變陽(yáng)性發(fā)病年齡較JAK2V617F突變陰性的發(fā)病時(shí)年齡要大。發(fā)病時(shí)血紅蛋白濃度較JAK2V617F突變陰性的患者要高，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)要高，從發(fā)病時(shí)的脾臟腫大情況來(lái)看，JAK2V617F突變陽(yáng)性的患者發(fā)病時(shí)脾臟腫大明顯，發(fā)病以來(lái)血栓的發(fā)生率明顯高于JAK2V617F突變陰性的患者。MPD患者生存的主要并發(fā)癥有：轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽。撬枥w維化轉(zhuǎn)變和血栓性出血綜合征。其中血栓性疾病的發(fā)病率較出血更為常見(jiàn)。研究表明較高的紅細(xì)胞容積，致全血黏度增高，是PV患者造成血栓的主要原因。JAK2V617F突變陰性的MPD患者血栓發(fā)生率明顯低于JAK2V617F突變陽(yáng)性的MPD患者，提示JAK2V617F突變可能是導(dǎo)致血栓形成的一個(gè)獨(dú)立因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患病病程明顯延長(zhǎng)，需要用更多的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制治療，結(jié)果也提示基因突變陽(yáng)性對(duì)MPD患者的治療及預(yù)后亦有一定的影響。因此，JAK2V617F基因檢測(cè)在骨髓增生性疾病診斷及預(yù)后判斷中具有重要臨床意義，臨床醫(yī)生應(yīng)予以重視。

骨髓增生性疾病引起門(mén)脈高壓癥。真性紅細(xì)胞增多癥在臨床上常以消化系統(tǒng)、心血管、神經(jīng)癥狀就診。

真性紅細(xì)胞增多癥多具有以下特點(diǎn)(1)中年起病，起病隱匿，病程長(zhǎng)。有關(guān)資料報(bào)告，真紅血栓發(fā)生率較高，分別為22.0%及27.1%；(2)首發(fā)癥狀多為肝脾腫大、高血壓、頭痛等；(3)血常規(guī)及Hct異常，白細(xì)胞、血小板可升高，且與感染無(wú)關(guān)。

骨髓檢查：(1)紅系、粒系、巨核細(xì)胞系增生明顯活躍，尤以紅系增生顯著，鐵利用增加，儲(chǔ)備減少；(2)粒系原始以下各階段細(xì)胞均增生，各階段比例無(wú)顯著異常；(3)巨核細(xì)胞散在分布；(4)嗜酸粒細(xì)胞較多見(jiàn)。

鑒別診斷臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大。其中，慢性粒細(xì)胞性白血病是臨床較為常見(jiàn)的一類(lèi)骨髓增殖性疾病。

骨髓增生性疾病所致門(mén)靜脈高壓癥鑒別診斷：（1）肝功能基本正常，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅索、凝血酶原時(shí)聞及白蛋白正常，即使有腹水者白蛋白仍正常為其特點(diǎn)；（2）肝臟體積正常，在骨髓纖維化時(shí)由于髓外造血還會(huì)有所增大；（3）可有脾臟的明顯增大而自細(xì)胞及血小板可正?；蛎黠@升高；（4）進(jìn)行肝穿刺活檢和骨髓穿刺活檢。

檢查1.血栓性事件調(diào)查，既往病史調(diào)查，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)并記錄患者既往有無(wú)心臟血栓性疾病，包括心絞痛、心肌梗死，以及深靜脈血栓形成、腦梗死等血栓栓塞性事件發(fā)生。

2.進(jìn)行血常規(guī)的檢查，主要是外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白濃度值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行對(duì)比分析。

3.JAK2V617F突變的檢查，將標(biāo)本送至指定的臨床檢驗(yàn)所采用等位基因特異性PCR方法和PCR產(chǎn)物測(cè)序的方法進(jìn)行JAK2V617F突變的檢查。

4.進(jìn)行脾臟大小的彩超測(cè)定，所有病例的脾臟大小均以彩超測(cè)定的結(jié)果為準(zhǔn)，以肋下厘米（cm）為單位。

治療原則血瘀是MPD的基本病機(jī)之一，活血化瘀是中醫(yī)治療血液病的一種廣泛應(yīng)用的治療原則，臨床上已取得滿(mǎn)意的療效。瘀血的存在是應(yīng)用此法治療的前提。MPD以一系或多系血細(xì)胞的惡性增生為特點(diǎn)，普遍存在血栓與出血傾向，瘀血是該病的基本病機(jī)之一，這是應(yīng)用活血化瘀法的理想指征?；钛鏊幬镏委烳PD療效確切，長(zhǎng)期使用無(wú)心、肝、腎損害，無(wú)骨髓抑制，值得臨床推廣應(yīng)用。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

陳崇偉 - 副主任醫(yī)師 - 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 骨科