[科普中國]-耐藥菌株

定義

耐藥菌株是指在長期的抗生素選擇之后出現(xiàn)的對相應(yīng)抗生素產(chǎn)生耐受能力的菌株。細(xì)菌的耐藥性，是指細(xì)菌多次與藥物接觸后，對藥物的敏感性減小甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低甚至無效。耐藥菌株的出現(xiàn)增加了感染性疾病治愈的難度，并迫使人類尋找新的對抗微生物感染的方法。

近年來由于臨床治療手段快速發(fā)展，抗生素藥物廣泛及不合理的使用，帶來的負(fù)面效應(yīng)是醫(yī)院感染率上升和耐藥菌株的增加，耐藥菌株已成為引起臨床感染較為常見的病原菌。細(xì)菌耐藥性的不斷增強，導(dǎo)致臨床治療的失敗，感染的復(fù)發(fā)，增加死亡的危險性等。

目前我國嚴(yán)重地存在著抗菌藥物使用不合理的現(xiàn)象，不僅造成抗生素的極大浪費和耐藥菌株的不斷蔓延，同時延長治療時間也給患者帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。臨床合理使用抗生素，可以降低治療成本,縮短病程，提高治愈率，減少耐藥菌株在本地區(qū)擴散具有重要意義。1

臨床常見耐藥菌株革蘭氏陽性菌1、耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）

我國各地報道耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染發(fā)生率在20%～80%之間。MRSA致病力強、治療效果差，是院內(nèi)常見的感染。重癥監(jiān)護病房患者、接受侵入檢查患者、燒傷患者都是MRSA易感染人群，并大部分為多重耐藥(對3種以上不同類抗生素耐藥者)。各種β -內(nèi)酰胺類抗生素都能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽(肽聚糖)合成酶的活性，從而阻礙細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損菌體膨脹裂解。青霉素結(jié)合蛋白(Penicillinbindingprotin, PBPS)是一類轉(zhuǎn)肽酶，細(xì)菌細(xì)胞壁合成需要黏肽(又稱肽聚糖、糖肽、胞壁質(zhì))，PBPS既黏肽，是位于細(xì)菌胞漿膜上的特殊蛋白，能與同位素標(biāo)記青霉素G進行共價結(jié)合，因此這些靶位點稱之為PBPS。MRSA細(xì)胞表面存在4種PBPS，原PBP2 與PBP3 之間產(chǎn)生一種新的PBP，其分子量為7800，命名為PBP2a(只存在MRSA表面)，PBP2a與β -內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低。而不被結(jié)合的PBP2a繼續(xù)完成細(xì)菌細(xì)胞壁合成，使細(xì)菌得以生存而耐藥 。2MRSA敗血癥治療首選用藥為利奈唑酮。

2、青霉素耐藥的肺炎球菌（PRSP）

肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性腦膜炎、中耳炎、菌血癥的常見病原菌，多年來青霉素一直是治療肺炎鏈球菌感染的首選藥物，但自從20世紀(jì)70年代出現(xiàn)耐青霉素的肺炎鏈球菌報道以來，其分離率已在世界范圍明顯上升，特別是在某些歐洲國家、美國一些地區(qū)、東南亞某些國家和地區(qū)，PRSP分離率已高達40%～50%。PRSP分離率上升與β-內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素與非β-內(nèi)酰胺類抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素大量使用及某些治療方案不合理有很大關(guān)系，例如頭孢曲松對PRSP有很強抗菌作用，但如單劑治療，使治療后的血藥濃度雖高于抗敏感肺炎鏈球菌但低于抗耐藥肺炎鏈球菌的濃度，這樣治療呼吸道感染結(jié)果PRSP分離率明顯高于對照組阿莫西林/克拉維酸10d治療后的PRSP分離率。治療PRSP感染，制定合理治療方案十分重要。

3、萬古霉素耐藥的腸球菌（VRE）

由于畜牧業(yè)大量使用糖肽類藥物，使多種動物產(chǎn)生VRE。而臨床上廣泛使用糖肽類藥萬古霉素治療革蘭氏陽性菌株感染，更加使VRE引起感染的比例迅速上升。近年來對萬古霉素或其他糖肽類藥物中度耐藥的金黃色葡萄球菌（vancomycin or other glycopeptide intermediately resistant Stap hylococcus aureus,VISA/GISA）及萬古霉素依賴性腸球菌（vancomycin-dependent enterococci,VDE）引起的感染呈增多趨勢，臨床治療更加困難，雖可通過體外試驗測定最小抑制濃度（MIC），從而遴選出有效的藥物，但加強耐藥菌株的監(jiān)測，嚴(yán)格實施感染控制和合理應(yīng)用藥物尤為重要。

革蘭氏陰性菌1、銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是醫(yī)院里獲得性感染常見致病菌株，由于該菌株產(chǎn)生多種蛋白酶引起組織破壞和感染播散，常導(dǎo)致致命性感染。其耐藥率高，耐藥機制復(fù)雜。

2、不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌

有些病原菌可對多種抗菌藥物耐藥或高度耐藥，如鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonas maltopailia）。嗜麥芽窄食單胞菌是一個在環(huán)境中廣泛存在的非發(fā)酵革蘭氏陰性菌，亦可寄居于人的呼吸道和腸道中，為條件致病菌，容易在患有嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病的住院患者中發(fā)生感染，病死率較高，對碳青霉烯類抗生素天然耐藥。近年來嗜麥芽窄食單胞菌分離率逐漸增高，成為醫(yī)院感染的重要致病菌，可引起呼吸道、消化道感染，心內(nèi)膜炎及敗血癥等。高齡、嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制劑和機械通氣等是感染的易感因素，其病死率高。

3、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumbetalactamases,ESBLs）的肺炎克雷伯桿菌

一類能水解廣譜青霉素、三代頭孢菌素及單環(huán)抗生素的β -內(nèi)酰胺酶的菌株，使β -內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂失去抗菌活性, 但對頭霉素、碳青霉烯類抗生素及酶抑制劑敏感。2

4、大腸桿菌

5、耐氟康唑的念珠菌

對耐藥菌有效的新型抗菌藥物頭孢克定頭孢克定（cefclidin）是第4代頭孢菌素，本品抗菌譜較廣，對絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌，尤其是腸桿菌科細(xì)菌具有強大抗菌作用，對部分革蘭陽性菌及厭氧菌具有良好的抗菌作用。最突出的特點是具有高度抗銅綠假單胞菌活性對染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶穩(wěn)定，而且親水性好，對細(xì)菌細(xì)胞膜穿透性佳，為目前抗銅綠假單胞菌活性最強的抗菌藥之一，該品對耐其它頭孢菌素的醋酸鈣不動桿菌有效，對產(chǎn)生β2內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌及腦膜炎球菌也有很好的抗菌作用。對MRSA、MRSE、腸球菌無效。

頭孢吡肟頭孢吡肟（cefepime）是第4代頭孢菌素，具有高度的水溶性，能快速穿透革蘭陰性菌外膜帶負(fù)電的微孔通道對許多廣譜β2內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其作用部位為許多主要的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成和代謝。其殺菌力強，抗菌譜廣，對綠膿桿菌和其它非發(fā)酵性桿菌的抗菌作用優(yōu)于頭孢他定，對鏈球菌具有高度的抗菌活性，但對嗜麥芽窄食單胞菌、腸球菌和耐甲氧西林的金葡萄菌的抗菌活性較差。

比阿培南比阿培南（biapenem）是新型碳青霉烯類抗生素，對人體脫氫肽酶-1穩(wěn)定，其側(cè)鏈上的四銨陽離子基團使其更易于透過細(xì)胞膜，從而加強了對銅綠假單胞菌的抗菌活性主要經(jīng)尿路排泄，半衰期110～118h,蛋白結(jié)合率低，可被透析出。本藥可用于耐藥銅綠假單胞菌等引起的嚴(yán)重感染。

糖肽類藥通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的D2丙氨酰2D2丙氨酸結(jié)合，抑制肽聚糖的合成，因而抑制細(xì)胞壁的合成，適用于各種革蘭陽性菌感染。除萬古霉素外，目前在己獲準(zhǔn)上市的有：(1)替考拉寧（teicoplanin），本藥對鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素，耐萬古霉素的腸球菌對本品仍敏感。但對凝固酶陰性葡萄球菌的療效不及萬古霉素，且細(xì)菌對其易產(chǎn)生耐藥性，不能透過血腦屏障。(2)Oritavancin（L Y333328），為半合成糖肽類藥物，是天然糖肽類藥L Y264826的衍生物。其作用機制可能與萬古霉素相似，可能還有減少RNA合成的作用，具有濃度依賴性殺菌的作用特點，對MRSA、PRSP、VRE均具有良好作用，是對VRE抗菌活性最強的藥物之一。

雷冒拉寧雷冒拉寧（ramoplanin）為酯糖羧肽，通過作用與細(xì)胞壁合成的脂質(zhì)形成階段，而起殺菌作用，對革蘭氏陽性菌有強大的殺滅作用。本藥在肌注及靜滴時耐受性差，不宜全身用藥?？捎糜谇宄c道VRE或局部用藥。