[科普中國]-良性前列腺增生用藥

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia , BPH)是老年男性常見病和多發(fā)病, BPH主要發(fā)生在前列腺的尿道周圍區(qū)域或移行區(qū)，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，睪酮、雙氫睪酮和雌激素可能參與BPH形成。BPH主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)和腺體成分的增生、前列腺增大、下泌尿道癥狀（lower urinary tract symptom，LUTS）、和膀胱出口梗阻。BPH是引發(fā)中老年男性排尿障礙原因中最為常見的一種良性疾病，緩慢進(jìn)展，疾病進(jìn)展主要表現(xiàn)為下尿路癥狀加重、急性尿潴留和腎功能損害等合并癥的發(fā)生。目前治療良性前列腺增生的藥物主要有 3 大類: 5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺; α-受體阻滯劑， 如鹽酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪控釋等; 植物制劑以及中藥等，如普適泰等。

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia , BPH)是老年男性常見病和多發(fā)病，主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)和腺體成分的增生、前列腺增大、下泌尿道癥狀（lower urinary tract symptom，LUTS）、和膀胱出口梗阻。BPH是引發(fā)中老年男性排尿障礙原因中最為常見的一種良性疾病。BPH是一種緩慢進(jìn)展的良性疾病，疾病進(jìn)展主要表現(xiàn)為下尿路癥狀加重、急性尿潴留和腎功能損害等合并癥的發(fā)生。

輕度下尿路癥狀以及中度癥狀同時(shí)生活質(zhì)量尚未受到明確影響的患者可以觀察疾病有無進(jìn)展，病情加劇最終需要外科治療。BPH藥物治療的短期目標(biāo)是緩解下尿路癥狀，長期目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、預(yù)防合并癥的發(fā)生，總體目標(biāo)是在減少藥物副作用的同時(shí)保持較高的生活質(zhì)量。1

一、藥物分類目前治療良性前列腺增生的藥物主要有 3 大類: 5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺; α-受體阻滯劑， 如鹽酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪控釋等; 植物制劑以及中藥等，如普適泰等。臨床上常用的是 5α-還原酶抑制劑和 α-受體阻滯劑，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。

1.5 α-還原酶抑制劑5α-還原酶抑制劑可抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮所需的5α -還原酶，抑制了雙氫睪酮的生成，進(jìn)而降低前列腺內(nèi)雙氫睪酮的含量，達(dá)到縮小前列腺體積、改善排尿困難的目的。5α-還原酶有兩類同工酶：I型主要分布在前列腺以外的組織中（如皮膚和肝臟），II型在前列腺內(nèi)起主要作用。5α-還原酶抑制劑可分為競爭性和非競爭性兩大類。非那雄胺為競爭性II型5α-還原酶特異性抑制劑，依立雄胺為非競爭性II型還原酶抑制劑，度他雄胺為競爭性雙重阻滯劑（抑制I型和II型）。

5α-還原酶抑制劑適用于前列腺較大和（或）血清前列腺特異性抗原（prostatic specific antigen，PSA）水平升高的中重度、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的BPH患者。其優(yōu)勢在于長期服用能降低BPH患者發(fā)生急性尿潴留和需要手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)、延緩疾病進(jìn)展。5α-還原酶抑制劑起效時(shí)間相對較慢，需要持續(xù)使用6-12個(gè)月后方可獲得最大療效，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，維持療效需要長期服藥。5α-還原酶抑制劑常見的不良反應(yīng)包括勃起功能障礙、射精異常、性欲低下，其他不良反應(yīng)包括男性乳房女性化、乳腺痛和皮疹等。目前的研究顯示，非那雄胺和度他雄胺在臨床療效方面相似，度他雄胺導(dǎo)致的性功能相關(guān)不良反應(yīng)和乳房疼痛發(fā)生率高于非那雄胺。2

2. α腎上腺受體阻滯劑α-腎上腺素能受體阻滯劑，通過阻滯分布在前列腺和膀胱頸平滑肌表面的腎上腺素能受體（主要為α1-受體），松弛平滑肌，達(dá)到緩解膀胱出口動力性梗阻的作用。目前使用的藥物為選擇性α1-受體阻滯劑，適用于有下尿路癥狀的BPH患者。α1-受體包括α1A、α1B、α1D三種亞型，前列腺及尿道部分以α1A為主，阻滯α1A受體可改善排尿期癥狀并提高尿流率；膀胱逼尿肌中以α1D為主，阻滯α1D受體可改善儲尿期癥狀。

第一代為非選擇性的α受體阻滯劑，代表藥是酚芐明。主要特點(diǎn)為能增加尿流率，減少殘尿量，多數(shù)的患者服藥后癥狀改善，但由于同時(shí)阻斷了血管平滑肌內(nèi)的α2受體,不良反應(yīng)多與外周及腦內(nèi)α受體被阻斷有關(guān)，主要表現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力、直立性低血壓等癥狀,現(xiàn)已較少使用。

第二代為選擇性的α1受體阻滯劑，代表藥是多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪。選擇性的α1受體阻滯劑起效快,在治療后的很短時(shí)間內(nèi)就可減輕癥狀,能有效地松弛膀胱頸及前列腺的平滑肌而不影響逼尿肌的功能,可迅速解除BPH的梗阻癥狀,對于需要迅速減輕癥狀的良性前列腺增生癥的患者是首選藥物,其次無論是否有膀胱出口的梗阻,應(yīng)用α1受體阻滯劑都可減輕癥狀。多沙唑嗪降低血壓的作用大于特拉唑嗪,疲乏無力、眩暈、頭痛、嗜睡、體位性低血壓等不良反應(yīng)也稍高于特拉唑嗪。哌唑嗪因?qū)π难芎椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)有較明顯的副作用,短效,臨床已很少應(yīng)用。阿呋唑嗪也為短效制劑,病人服用不方便等因素,使用受到限制。

第三代為高選擇性α1受體阻滯劑，代表藥坦索羅辛、奈哌地爾。治療BPH時(shí)對機(jī)體其他部位的α受體影響較小,而且半衰期較長,不良反應(yīng)與安慰劑相近,對血壓影響較小,其優(yōu)點(diǎn)是劑量小而減輕癥狀的效果好,機(jī)體的耐受性較好。

α1-受體阻滯劑優(yōu)勢在于，治療后數(shù)小時(shí)至數(shù)日即可改善癥狀，不影響前列腺體積和血清PSA水平。α1-受體亞型的選擇性和藥代動力學(xué)因素影響藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。常見不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、乏力、體位性低血壓等。體位性低血壓更容易發(fā)生在老年、合并心血管疾病或同事服用血管活性藥物的患者中。體位性低血壓可以通過小劑量開始、緩慢加量和避免突然改變體位等方法防治。服用α1-受體阻滯劑患者接受白內(nèi)障手術(shù)時(shí)可能出現(xiàn)虹膜松弛綜合征，因此建議術(shù)前停用。

3.M受體拮抗劑M受體拮抗劑通過選擇性作用于膀胱，阻斷乙酰膽堿與介導(dǎo)逼尿肌收縮的M受體結(jié)合，抑制逼尿肌不自主收縮，從而改善膀胱儲尿功能。人體已知有5中M受體亞型，其中M2和M3在逼尿肌表達(dá)。M受體拮抗劑分非選擇性和選擇性兩種。國內(nèi)常用的為托特羅定（非選擇性M受體拮抗）、索利那新（選擇性M3受體拮抗）。

BPH患者以尿急、尿頻等儲尿期癥狀為主時(shí)，M受體拮抗劑可以單獨(dú)使用，由于存在可能出現(xiàn)急性尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)，需要嚴(yán)密隨訪殘余尿量的變化。

M受體拮抗劑的主要不良反應(yīng)包括口干、頭暈、便秘、排尿困難和視物模糊，多發(fā)生在用藥2周內(nèi)和年齡>66歲的患者。對于急性尿潴留高風(fēng)險(xiǎn)患者M(jìn)受體拮抗劑應(yīng)慎重應(yīng)用；逼尿肌收縮無力時(shí)禁用。尿潴留、胃潴留、窄角性青光眼及對M受體拮抗劑過敏者禁用。

3.植物制劑以及中藥3.1植物類制劑主要指花粉類制劑與植物提取物，具有非特異性抗炎、抗水腫、促進(jìn)膀胱逼尿肌收縮與尿道平滑肌松弛等作用。3臨床廣泛應(yīng)用的有前列康(普樂安)、舍尼通等。植物制劑適用于BPH的治療,但是植物制劑的作用機(jī)制復(fù)雜,難以判斷具體成分生物活性和療效的相關(guān)性。以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的大規(guī)模隨機(jī)對照的臨床研究對進(jìn)一步推動植物制劑在BPH治療中的臨床應(yīng)用有著積極的意義。2

3.2中藥BPH證型比較集中，腎陽衰微、腎虛血瘀、肺熱壅盛和中氣下陷為其主要證型。補(bǔ)陽藥、破血消癥藥、補(bǔ)氣藥居前3位。補(bǔ)陽藥位居于首位，占12.19%，以淫羊藿、巴戟天為常用藥，破血消癥藥使用頻次較高的依次為莪術(shù)、三棱、穿山甲。由此可以看出，陽虛、血瘀是BPH的主要病機(jī)，陽虛而陰寒內(nèi)生，寒性收引凝滯導(dǎo)致血行不暢，形成血瘀，因此補(bǔ)陽和化瘀并重是治療此病的首選治法。補(bǔ)氣藥居于第2位，通常氣虛病機(jī)在前，氣虛日久而導(dǎo)致陽虛，推動血液循行無力導(dǎo)致瘀塊內(nèi)阻，可致BPH的發(fā)生4。桂枝茯苓膠囊,由桂枝、茯苓、白芍、牧丹皮、桃仁組成,前列腺增生屬中醫(yī)癃閉范疇,多由于肺脾腎三臟功能失調(diào),膀胱和三焦氣化不利,導(dǎo)致尿液排出困難,甚或點(diǎn)滴不通為主要臨床表現(xiàn)。

二、良性前列腺增生用藥的不良反應(yīng)治療良性前列腺增生需同時(shí)應(yīng)用α-受體阻滯劑(如鹽酸特拉唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪控釋) 和 5α-還原酶抑制劑(非那雄胺)。本研究發(fā)現(xiàn)α-受體阻滯劑藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和首劑效應(yīng)發(fā)生率較 5α-還原酶抑制劑高, 其中鹽酸特拉唑嗪不良反應(yīng)發(fā)生率最高。5α-還原酶抑制劑藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較低5。新型雙重5ARI 度他雄胺能顯著、長期抑制血液和前列腺中的DHT 的生成, 有效地用于治療良性前列腺增生, 并顯示了良好的安全性和耐受性。在不良反應(yīng)上值得充分重視的是:陽痿、性欲下降、男性乳房發(fā)育和射精障礙等6。若出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案。