[科普中國(guó)]-物理分子到生物分子，你看見(jiàn)了啥

從物理分子到生物分子

《生命是什么》是出自物理學(xué)家薛定諤的經(jīng)典之作，于1944年出版，影響了后來(lái)的DNA結(jié)構(gòu)解析和現(xiàn)代分子生物學(xué)發(fā)展，被譽(yù)為分子生物領(lǐng)域的“湯姆叔叔的小屋”，后者對(duì)后來(lái)的黑奴解放運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

薛定諤在書中提到有趣的現(xiàn)象，比較了物理和生物意義上的分子，并對(duì)生命的奇妙驚嘆不已。物理學(xué)的定律是以原子統(tǒng)計(jì)力學(xué)為根據(jù)的，例如，當(dāng)一滴墨水進(jìn)入一杯純水，我們看到的擴(kuò)散現(xiàn)象是數(shù)量眾多“墨原子”的行為運(yùn)動(dòng)的平均化表現(xiàn)；當(dāng)揭開(kāi)一鍋沸水的鍋蓋時(shí)鋪面而來(lái)的水蒸氣也是無(wú)數(shù)“水分子”的集體表現(xiàn)。當(dāng)然我們是看不見(jiàn)也感受不到分子的，但假設(shè)我們的肉眼能靈敏到足以看清楚一個(gè)分子的運(yùn)動(dòng)，那它將是上蹦下跳毫無(wú)章法的，研究沒(méi)有規(guī)律可循的單個(gè)分子似乎沒(méi)有意義。

布朗運(yùn)動(dòng)示意圖，受水分子的撞擊的分子做無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

然而在生命科學(xué)領(lǐng)域，分子水平的研究可是熱火朝天，有科學(xué)家認(rèn)為，將過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)生命科學(xué)的主要進(jìn)展概括起來(lái)就是：**生命過(guò)程可以在分子水平上得到解釋。**我們體內(nèi)具有多種信號(hào)通路，每個(gè)環(huán)節(jié)都是有序、受控地發(fā)揮作用，調(diào)控和維持著生命體的穩(wěn)態(tài)。一個(gè)信號(hào)分子可能通過(guò)信號(hào)通路的一系列相互作用產(chǎn)生放大的、不可忽視的效果；一個(gè)基因的微小改變可能引起嚴(yán)重的功能異常，產(chǎn)生各種疾病。

鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥是一種典型的點(diǎn)突變引起的遺傳病，僅僅是編碼血紅蛋白的基因上的一個(gè)堿基的改變，就使得編碼產(chǎn)物異常----血紅蛋白β鏈的第6位谷氨酸被纈氨酸所代替，從而引起了紅細(xì)胞的變形、功能異常。

正常紅細(xì)胞**(左)和鐮刀形的異常紅細(xì)胞(右)** （圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

疾病的發(fā)病機(jī)制是什么？從現(xiàn)象到本質(zhì)，從個(gè)體、系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞再到分子和原子，這種刨根問(wèn)底式的追問(wèn)不可避免地把科學(xué)研究帶入還原論（當(dāng)然這種方法是必要不充分的），現(xiàn)代分子生物學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，物理化學(xué)技術(shù)手段的發(fā)展也日新月異。

現(xiàn)代生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室擺放著各種各樣的大小型儀器，科學(xué)家通過(guò)檢測(cè)各種替代指標(biāo)或標(biāo)記來(lái)研究看不見(jiàn)的DNA和蛋白質(zhì)等分子，如檢測(cè)某物質(zhì)的特殊官能團(tuán)在某個(gè)波長(zhǎng)處的紫外吸光度、放射性同位素標(biāo)記的目標(biāo)物的放射性、熒光分子標(biāo)記的目標(biāo)物的熒光等等，這是一個(gè)把不可能變成可能的過(guò)程。

如何看見(jiàn)分子的顯微世界？

科學(xué)家和大眾相似的一點(diǎn)可能是，大家都認(rèn)為最直觀的莫過(guò)于“眼見(jiàn)為實(shí)”。但是肉眼分辨率一般只有0.2毫米(mm)，意味著當(dāng)兩個(gè)點(diǎn)的距離小于0.2毫米，一般人眼就無(wú)法分開(kāi)（看清），把它們默認(rèn)為一個(gè)點(diǎn)了，而分子的大小一般小于1納米 (nm)，1納米為一百萬(wàn)分之一毫米，需要被放大100 000倍才能被我們看見(jiàn)。

微觀世界各物質(zhì)的大小尺度（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

怎樣才能看清楚分子？我們要解決眼睛觀看能力的問(wèn)題，但眼睛的結(jié)構(gòu)不容易也沒(méi)必要改造（請(qǐng)相信，我們的眼睛設(shè)計(jì)已經(jīng)是精巧絕妙恰到好處了，設(shè)想看到皮膚上遍布的細(xì)菌多么令人不安，更甚者當(dāng)眼睛具有超強(qiáng)分辨率連空氣分子都能看到，那就“分子障目不見(jiàn)泰山”，許許多多干擾將使眼睛失去目標(biāo)，看見(jiàn)了一切反而什么都沒(méi)看見(jiàn)）。

所以，我們的眼睛需要一個(gè)工具，以滿足研究需要，在生物物理學(xué)家施展拳腳的大舞臺(tái)里，顯微鏡不斷地升級(jí)，華麗變身。

自從17世紀(jì)人們發(fā)明顯微鏡，生物醫(yī)學(xué)取得了巨大進(jìn)步，尤其在感染性疾病方面找到相應(yīng)的致病原----細(xì)菌等微生物。光學(xué)顯微鏡和我們的眼睛一樣以可見(jiàn)光為光源(看的介質(zhì))，通過(guò)它我們能觀察原本無(wú)法看見(jiàn)的細(xì)胞，但普通光學(xué)顯微鏡的最佳分辨率為200納米，距離分辨生物大分子還差好幾百倍呢。這不是因?yàn)槲覀兊募夹g(shù)不夠好、儀器不夠精密，而是光學(xué)顯微鏡本身“看”的機(jī)制所決定的，當(dāng)所有可能的改進(jìn)我們都做了，分辨率最終取決于光波的波長(zhǎng)，這是光學(xué)顯微鏡自身屬性的限制，無(wú)法改變（若改變了就是另一種顯微鏡了）。由于波長(zhǎng)越短，分辨率就越高，后來(lái)人們利用紫外光、X射線、電子束等波長(zhǎng)更短的介質(zhì)作為光源開(kāi)發(fā)了具有更高分辨率的觀看工具。

光譜及其波長(zhǎng)（圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò)）

由于具有更短波長(zhǎng)，電子顯微鏡的分辨率可達(dá)到0.2納米，約為普通光學(xué)顯微鏡的1000倍，但是電子束可能損傷樣品結(jié)構(gòu)，對(duì)儀器構(gòu)造和樣品制備的要求也很高，這限制了它的使用，因此各種顯微鏡是各具特點(diǎn)和長(zhǎng)處的。

另一方面，通過(guò)降低溫度減少分子的無(wú)規(guī)則熱運(yùn)動(dòng)，也能達(dá)到清晰觀測(cè)的目的，例如，制備成分子排列整齊規(guī)則的晶體，有助于獲取規(guī)則結(jié)構(gòu)的圖像，伽莫夫的“給分子拍照”的漫畫形象地說(shuō)明了這一點(diǎn)（下圖）。

**溫度對(duì)晶體成像觀察的影響（**A 絕對(duì)溫度，B室溫，C熔點(diǎn)）（《從一到無(wú)窮大》）

幾個(gè)世紀(jì)過(guò)去了，一直到2017年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給3位生物物理學(xué)家，以表彰他們對(duì)冷凍電鏡研發(fā)的貢獻(xiàn)。以前我們只能利用電子顯微鏡觀看死亡的物質(zhì)/分子(強(qiáng)大的電子束具有殺傷力)，而他們改變了這個(gè)困局，使人類能在一定條件下看到天然狀態(tài)下的生物大分子，甚至精細(xì)到原子分辨率！

隨著顯微鏡技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多生物大分子的結(jié)構(gòu)被精確解析，這些基礎(chǔ)研究成果將會(huì)為進(jìn)一步應(yīng)用（尤其是臨床應(yīng)用）做鋪墊，未來(lái)生命科學(xué)走向何方，讓我們拭目以待。

參考書目

1. G.伽莫夫：《從一到無(wú)窮大》，科學(xué)出版社，2002；

2. 埃爾溫?薛定諤：《生命物理學(xué)講義》，北京聯(lián)合出版公司，2017；

3. 翟中和，王喜忠，丁明孝：《細(xì)胞生物學(xué)》，第四版，高等教育出版社，2011；

4. 菲利普?鮑爾：《分子》，譯林出版社，2017；