[科普中國]-餓了嗎？讓細(xì)胞自噬吧！

細(xì)胞自噬（Autophagy）這一名詞隨著諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的揭曉而家喻戶曉。Autophagy一詞源自希臘。前綴auto-，意思是“自己的”，而phagein，則譯為“吃”。細(xì)胞自噬，顧名思義就是細(xì)胞自己“吃”自己（圖1）。

圖1單龍形玉環(huán)（試圖咬自己一口的龍）

簡單的來說，細(xì)胞自噬就是真核生物的細(xì)胞把自己一些已損壞的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器等“吃掉”，快速地提供能量和原材料來維持自身的正常運(yùn)轉(zhuǎn)（圖2）。這就好比廢品回收站處理廢舊，先將廢舊回收到指定地點(diǎn)，經(jīng)過一系列處理后實(shí)現(xiàn)再利用。

圖2 細(xì)胞自噬過程

如此不（sang）可（xin）或（bing）缺（kuang）的生理過程，人類當(dāng)然不是現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)。早在20世紀(jì)50年代中期，研究人員就發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞里的這個(gè)“廢品回收站”（溶酶體）和其廢舊處理的“工具”（酶），以及走街串巷收廢舊的“自噬體”（膜囊）。60年代時(shí)就已經(jīng)在這個(gè)“廢品回收站”內(nèi)找到了大量的細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)，乃至整個(gè)的細(xì)胞器。據(jù)此，研究人員認(rèn)為，溶酶體似乎有將大量細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)入的機(jī)制。說到這里不得不提到這位比利時(shí)科學(xué)家，克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）（圖3）。在1974年因?yàn)槿苊阁w和過氧化物酶體的發(fā)現(xiàn)，被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，同時(shí)也是“自噬”這一詞的命名人。

圖3 克里斯汀?德?迪夫

接著在70到80年代間，研究人員闡明了另一種途徑的自噬，即“蛋白酶體”。 同樣，因?yàn)椤胺核亟閷?dǎo)的蛋白質(zhì)降解的發(fā)現(xiàn)”，阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和歐文·羅斯（Irwin Rose）三位科學(xué)家（圖4）被授予2004年諾貝爾化學(xué)獎。

圖4 從左到右依次為阿龍·切哈諾沃、阿夫拉姆·赫什科、歐文·羅斯

盡管人類對自噬的研究不曾中止，但依然有諸多謎團(tuán)尚未解開。例如，泛素介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解的發(fā)現(xiàn)，盡管展示了蛋白酶體高效降解單個(gè)蛋白的機(jī)制，但并沒有解釋細(xì)胞是如何降解更大的蛋白質(zhì)復(fù)合物以及受損的細(xì)胞器等問題。
時(shí)至今日，這位神似宮崎駿的日本科學(xué)家大隅良典（圖5）發(fā)現(xiàn)并闡釋了細(xì)胞自噬的機(jī)理，并證明了人類細(xì)胞也遵循類似的機(jī)制，也因此摘取了2016年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

圖5 左為大隅良典，右為宮崎駿

大隅的研究主要是針對面包酵母菌的“廢品回收站”——液泡（與動物細(xì)胞里溶酶體功能近似）展開的。那么問題來了！酵母菌這么小，它的“回收站”更小，如何觀察它的自噬呢？
大隅推論，如果他能在液泡中自噬行為發(fā)生的時(shí)候阻斷這一過程的蛋白質(zhì)分解，那么自噬體就將在液泡中累積，從而暴露在顯微鏡下。也就是說，只允許“回收站”不斷回收 “廢舊”但不進(jìn)行處理，如此“廢舊”越囤越多“回收站”自然如氣球般越吹越大格外醒目。
基于這個(gè)推論，他培育出因突變而缺乏液泡降解酶的酵母菌株，并讓這些酵母菌“挨餓”以激發(fā)自噬。結(jié)果自然是顯著的，短短幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，液泡中就充滿了未被降解的自噬體（圖6）。

圖6 自噬體囤積與基因篩選

大隅借此進(jìn)一步認(rèn)識到，如果控制自噬過程的重要基因失活，那么自噬體的大量積累就不應(yīng)發(fā)生。由此，大隅設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)將酵母細(xì)胞暴露在一種能隨機(jī)在多個(gè)基因中引起突變的藥物里，然后誘導(dǎo)自噬發(fā)生。在研究了上千種酵母細(xì)胞的突變型后，成功的篩選出了15種與自噬有關(guān)的關(guān)鍵基因（圖6）。
這些基因通過控制相關(guān)蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)復(fù)合物的合成來調(diào)控自噬過程，且每種蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)調(diào)控自噬體啟動與形成的不同階段（圖7）。在識別出酵母自噬的機(jī)制之后，基于這個(gè)方法，很快便在包括人的其他真核生物細(xì)胞里發(fā)現(xiàn)了幾乎一樣的運(yùn)行機(jī)制。

圖7 蛋白質(zhì)及復(fù)合物調(diào)控自噬過程

自噬機(jī)制的發(fā)現(xiàn)與闡釋讓人類在探尋生命奧秘的旅程中邁出了堅(jiān)實(shí)的一步，同時(shí)也為癌癥與神經(jīng)性退行疾病的治療上開拓了廣闊的前景。
對于癌癥來說，如果細(xì)胞自噬系統(tǒng)出了問題，正常細(xì)胞可能會轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。保證正常細(xì)胞的自噬，可以在一定程度上預(yù)防細(xì)胞癌變。另外，癌癥細(xì)胞也會自噬，不斷吃掉自己，從而避免免疫系統(tǒng)和其它治療手段的攻擊。例如，在采用饑餓療法（切斷癌細(xì)胞營養(yǎng)）時(shí)，癌細(xì)胞可以“吃掉”自己保證存活，甚至進(jìn)入休眠狀態(tài)，在條件適宜的時(shí)候迅速反彈，導(dǎo)致再次惡化。假使能夠抑制癌細(xì)胞的自噬，那么饑餓療法的效果將會大大加強(qiáng)。
神經(jīng)細(xì)胞對于自噬最為敏感。自噬問題會迅速地影響、阻礙神經(jīng)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾?。ㄟ@里的神經(jīng)性退行疾病主要指阿爾茲海默癥和帕金森）。
阿爾茲海默患者的腦細(xì)胞自噬異?；钴S，“吃掉”了過量的β-淀粉樣蛋白，但這種蛋白被自噬吃下后并沒不能與溶酶體很好融合，反而在細(xì)胞中大量囤積，導(dǎo)致細(xì)胞病變。若能夠抑制自噬機(jī)制，那么就能夠減緩阿爾茲海默的發(fā)展。而帕金森則與此相反，直接的病因是腦細(xì)胞里的一種有害突觸蛋白過量積聚，以至于自噬停擺。所以在早期階段就觸發(fā)自噬機(jī)制去“吃掉”它們，就可以減少積聚防微杜漸。
最后，用大隅良典的一句話來詮釋這項(xiàng)見微知著的發(fā)現(xiàn)。You can answer the most basic and important questions about the nature of life through yeasts（通過酵母，你可以回答有關(guān)生命最基礎(chǔ)和最重要的問題）。