[科普中國]-辛伐他汀片

辛伐他汀片，處方藥，辛伐他汀片適應(yīng)癥為高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥以及患有雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者，結(jié)合飲食控制，本品可用于降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。

辛伐他汀通過降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的濃度，誘導(dǎo)低密度脂蛋白（ LDL）受體，導(dǎo)致 LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝等途徑，降低正常及升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的濃度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的濃度和降低血漿甘油三酯(TG)。這些均可以導(dǎo)致總膽固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

2009年，辛伐他汀成為唯一入選《國家基本藥物目錄》的他汀類藥物。

基本信息【通用名稱】辛伐他汀片

【英文名稱】Simvastatin Tablets

【漢語拼音】Xinfatating Pian

【成份】本品主要成份為辛伐他汀

【劑型】片劑

【包裝】鋁塑板，5片/盒， 7片/盒

【貯藏】密閉，在30℃以下保存。

【有效期】24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JX20010323

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字J20130181；進(jìn)口藥品注冊證號： H20130677

【化學(xué)名稱】本品主要成份及其化學(xué)名稱為：辛伐他汀，[1S-[1α，3α，7β，8β，（2S*，4S*）8αβ]]－1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2－（四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基）乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯。
結(jié)構(gòu)式：

分子式：C25H38O5
分子量：418.57

【性狀】本品為桃紅色橢圓形薄膜衣片，一面刻有“MSD749”；除去薄膜衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥高脂血癥對于原發(fā)性高膽固醇血癥包括雜合子家族性高膽固醇血癥、高脂血癥或混合性高脂血癥的患者，當(dāng)飲食控制及其它非藥物治療不理想時，結(jié)合飲食控制，本品可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。對于純合子家族性高膽固醇血癥患者，結(jié)合飲食控制及非飲食療法，本品可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。

冠心病對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，本品適用于：降低死亡的危險性降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險性降低中風(fēng)和短暫性腦缺血的危險性降低心臟血管重建手術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)）的危險性延緩冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)程 包括減少新病灶及全堵塞的形成

患有雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者對于患有雜合子家族性高膽固醇血癥的10-17歲的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），結(jié)合飲食控制，本品可用于降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。

用法用量患者接受本品治療以前，應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。

推薦的起始劑量為每天5-40mg，晚間一次服用。對于因存在冠心病、糖尿病、周圍血管疾病、中風(fēng)或其他腦血管疾病史而屬于CHD事件高危人群患者，推薦的起始劑量為每天10mg或20mg。對于只需中度降低低密度脂蛋白膽固醇的患者 ，起始劑量為10mg。所用劑量應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)低密度脂蛋白膽固醇水平、推薦的治療目標(biāo)和患者反應(yīng)進(jìn)行個體化調(diào)整。調(diào)整劑量應(yīng)間隔4周或以上。

**----限制80mg/**天劑量的使用

由于導(dǎo)致包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病風(fēng)險增加(尤其在使用的第一年內(nèi))，本品

80mg劑量僅限于已經(jīng)長期使用(≥1年) 并耐受該劑量，并沒有發(fā)生肌病的患者。對

于雖已經(jīng)使用并耐受80mg的患者，如果需要合并使用具有相互作用的藥物，并且該

藥物屬于合并用藥禁忌或者合并用藥對本品有劑量限制， 則應(yīng)當(dāng)將本品轉(zhuǎn)換為藥物相

互作用可能性較低的其他他汀。對于40mg/天劑量未能使低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)的

患者，不應(yīng)再增加劑量，而應(yīng)轉(zhuǎn)換為其他療效更強(qiáng)的療法。

**----**合并使用其他藥物

同時服用維拉帕米、地爾硫卓或決奈達(dá)?。罕酒返膭┝坎荒艹^10mg/天；

同時服用胺碘酮、氨氯地平或雷諾嗪：本品的劑量不能超過20mg/天；

---- 純合子家族性高膽固醇血癥

根據(jù)一項對照臨床研究的結(jié)果，對純合子家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量為每天40mg，晚間一次服用本品可與其它降脂療法聯(lián)合應(yīng)用（如低密度脂蛋白血漿分離置換法），當(dāng)無法使用這些方法時，也可單獨(dú)使用本品。

---- 腎功能不全的患者

由于本品經(jīng)腎臟排泄不明顯，故輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量。然而，對于嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率65歲）應(yīng)用辛伐他汀的對照臨床研究中，其降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果與其它人群的結(jié)果相似，不良反應(yīng)和實(shí)驗室檢查異常的發(fā)生率也無明顯增多。然而，在一項患者接受80mg/天辛伐他汀治療的臨床試驗中，65歲及以上的患者發(fā)生包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病的風(fēng)險相對高于65歲以下的患者。

4藥物相互作用

藥物禁忌

禁忌聯(lián)合應(yīng)用以下藥物：

CYP3A4****強(qiáng)抑制劑：

辛伐他汀通過CYP3A4代謝但沒有CYP3A4抑制活性；因此它不會影響通過CYP3A4代謝的其它藥物的血漿濃度。有效的CYP3A4抑制劑（如下）通過減少辛伐他汀的消除而增加肌病的危險。禁止聯(lián)合應(yīng)用說明書上列舉的對CYP3A4具有強(qiáng)抑制作用的藥物(例如，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，紅霉素，克拉霉素，泰利霉素，HIV 蛋白酶抑制劑，波普瑞韋、普拉瑞韋、奈法唑酮)合用。 (見禁忌；注意事項，肌病/橫紋肌溶解)

吉非貝齊，環(huán)孢菌素或達(dá)那唑：禁止與辛伐他汀聯(lián)合使用(見禁忌；注意事項，

肌病/橫紋肌溶解)。

其他藥物相互作用

其它貝特類:

當(dāng)除吉非貝齊之外的其他貝特類與辛伐他汀合用時，會增加肌病的風(fēng)險；聯(lián)合使用時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎權(quán)衡獲益與風(fēng)險。

煙酸（≥每天1克）：在辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸(≥1g/天)聯(lián)合使用中觀察到了肌病/橫紋肌溶解的病例(見注意事項，肌病/橫紋肌溶解)。

鈣通道阻滯劑：維拉帕米、地爾硫卓或氨氯地平和辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險可能會增加(見用法用量；注意事項；肌病/橫紋肌溶解)。

CYP3A4****中效抑制劑：應(yīng)用說明書上列舉的對CYP3A4有中等抑制作用的藥物的患者，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀，尤其是較高劑量的辛伐他汀，其肌病發(fā)生的危險性可能會增加。

胺碘酮：胺碘酮與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險可能會增加。（見注意事項，肌病/橫紋肌溶解）

**夫西地酸：**聯(lián)合應(yīng)用夫西地酸可能會增加肌病/橫紋肌溶解的病例。（見注意事項，肌病/橫紋肌溶解；藥代動力學(xué)）

秋水仙堿： 有報告顯示, 在腎功能不全的患者中，聯(lián)合應(yīng)用秋水仙堿和辛伐他汀會引起肌病和橫紋肌溶解。建議對聯(lián)合應(yīng)用這些藥物的患者，給予密切臨床監(jiān)測。

其他相互作用

葡萄柚汁含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規(guī)飲用量（每日一杯250ml）所產(chǎn)生的影響很小（通過測定濃度-時間曲線下面積，血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%）且無臨床意義。但是較大量的飲用則顯著增加血漿HMG-CoA還原酶抑制劑的活性，因此，在辛伐他汀治療期間應(yīng)避免飲用葡萄柚汁（見注意事項，肌病/橫紋肌溶解）。

香豆素衍生物

在一項健康志愿者和另一項高膽固醇血癥患者參加的臨床研究中，每天服用辛伐他汀20- 40mg，能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果，以凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）計，健康志愿者組的凝血酶原時間從基線的1.7延長到1.8秒，高膽固醇血癥患者組從2.6延長到3.4秒。對于使用香豆素抗凝劑的患者，應(yīng)在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間，并在治療初期經(jīng)常測量，以保證凝血酶原時間無明顯變化。一旦記錄下穩(wěn)定的凝血酶原時間，應(yīng)建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監(jiān)測凝血酶原時間。如調(diào)整辛伐他汀劑量或停藥，應(yīng)重復(fù)以上步驟。對于未服用香豆素類抗凝劑的患者，出血或凝血酶原時間變化與服用辛伐他汀無關(guān)。

地高辛

一項研究發(fā)現(xiàn)，同時服用地高辛和辛伐他汀使地高辛的血藥濃度輕度升高。聯(lián)合使用地高辛和辛伐他汀時應(yīng)當(dāng)監(jiān)測地高辛血藥濃度。

藥物過量有少數(shù)服藥過量的報道；最大服用劑量為3.6g。所有病人均康復(fù)且無后遺癥。一般采取常規(guī)措施來處理服藥過量。

5臨床試驗

在北歐辛伐他汀生存研究（4S）中，觀察辛伐他汀治療的總死亡率。共觀察了4444名患有冠心痛的病人，基線總膽固醇水平為212—309mg/dl（5.5—8.0mmol/l），中位隨訪時間是5.4年。在這項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究中，辛伐他汀分別降低總死亡率，冠心病死亡率，和經(jīng)醫(yī)院證明的非致死性心肌梗塞的風(fēng)險分別達(dá)30%，42%和37%。辛伐他汀降低37%的需進(jìn)行心肌血管再通術(shù)（冠狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成型術(shù)}的危險性。在糖尿病人中，辛伐他汀可以降低55%的主要冠脈事件發(fā)生的風(fēng)險。此外，辛伐他汀顯著降低致死/非致死腦血管事件（中風(fēng)和—過性腦缺血）的發(fā)生，達(dá)28%。

在心臟保護(hù)研究（HPS）中，評價了辛伐他汀的治療效果。共觀察了20536名病人，平均觀察時間為5年。這些病人伴有或不伴有高脂血癥，由于患糖尿病，中風(fēng)史或其他腦血管疾病，外周血管疾病或冠心病，是冠心病事件的高危人群。在基線時，33%病人的LDL水平低于116mg/dl，25%的病人在116mg/dl-135mg/dl之間，42%的病人高于135mg/dl。

在這項多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照研究中，與安慰劑相比，每天使用辛伐他汀40mg，能降低冠心病導(dǎo)致的死亡率（18%），從而使總死亡危險性降低13%。同時，辛伐他汀降低主要冠脈事件（非致死性心?；蚬谛牟∷劳觯┑奈ｋU性，需要進(jìn)行冠脈再通術(shù)（冠狀動脈旁路移植術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈成型術(shù)）和需要外周及其他非冠脈血管再通術(shù)的比例分別為27%，30%和16%。辛伐他汀能降低中風(fēng)危險性達(dá)25%，降低心絞痛導(dǎo)致的住院危險性17%。在伴或不伴冠心病的病人中。包括糖尿病和外周血管病、心腦血管病，辛伐他汀能降低主要冠脈事件和主要血管事件（主要冠脈事件，中風(fēng)或血管再通術(shù)）的危險性達(dá)25%。此外，在伴有糖尿病的病人組里，辛伐他汀能降低大血管并發(fā)癥發(fā)展（包括進(jìn)行外周血管再通術(shù)，下肢切除或腿部潰瘍）的風(fēng)險達(dá)21%。無論病人的年齡、性別、基礎(chǔ)LDL－C、HDL－C、TG、Apo A－1、apo B水平，是否伴發(fā)高血壓，入選時肌酶水平達(dá)2.3mg/dl，基線是否伴服心血管藥物（阿司匹林、β受體阻斷劑，ACE抑制劑或鈣通道拮抗劑），吸煙，飲酒，肥胖狀況如何，辛伐他汀降低主要血管事件和主要冠脈事件的危險發(fā)生率都是顯著而且一致的。到5年時32%的安慰劑組病人同時服用了他汀類藥物（治療方案外用藥），所以觀察到的危險降低情況要低于辛伐他汀的實(shí)際效果。

在一項多中心，安慰劑對照的臨床研究中，采用定量冠脈造影術(shù)共觀察了404名病人，結(jié)果證明辛伐他汀能減慢動脈粥樣硬化的進(jìn)展。降低新的損傷和閉塞的進(jìn)展。而在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的病人中，動脈粥樣硬化造成的損傷在4年中持續(xù)惡化。

兩項共計147名高甘油三酯血癥病人（Fredrickson IV型高脂血癥）的亞組研究結(jié)果表明，每天使用辛伐他汀20至80mg能降TG21%－39%（安慰劑－11%至－13%），LDL－C23%－35%（安慰劑+1%至+3%），非HDL－C26%－43%（－1%至－3%），增高HDL-C9%-14%（安慰劑3%）。

分析另一個7名血β脂蛋白異常的病人亞組的結(jié)果（Fredrickson Ⅲ型高脂血癥），每天使用辛伐他汀80mg能降低LDL－C（包括中等密度脂蛋白（IDL）降低達(dá)51%（安慰劑：8%），降低VLDL－C+IDL降低達(dá)60%（安慰劑：4%）。

兒童患者中進(jìn)行的臨床研究（10－17歲）

在一項雙盲，安慰劑對照研究中，175名（99名青春期男孩和76名初潮后女孩）10－17歲患有雜合子家族性高膽固醇血癥（heFH）的兒童患者被隨機(jī)分組接受為期24周的安慰劑或本品治療（基線研究）。入選進(jìn)入本研究的標(biāo)準(zhǔn)還包括：基線LDL－C在160－400mg/dl之間，且其父母至少有一方的LDL－C>189mg/dl。本品最初8周的劑量（晚間一次服用）為10mg，第二個八周的劑量為20mg，隨后是40mg服八周。在24周后，144名患者繼續(xù)服用本品40mg或安慰劑。

本品能顯著降低血漿總膽固醇，LDL-C，TG，和Apo B水平。延長至48周的試驗結(jié)果與在基線研究中觀察到的結(jié)果相似。

24周的治療后，本品40mg劑量組的平均LDL－C達(dá)到124.9mg/dl（范圍為64.0－289.0mg/dl），而安慰劑組為207.8mg/dl（范圍為128.0－334.0mg/dl）。

與基線時的平均值比較，本品可降低總膽固醇26.5%（安慰劑：與基線值相比升高1.6%）降低LDL-C36.8%（安慰劑：與基線值相比升高1.1%）．降低TG7.9%（placebo：3.2%）平均降低Apo水平32.4%（安慰劑：0.5%），并平均升高HDL－C 8.3%（安慰劑：3.6%）。

每天劑量超過40mg以上時的安全性和有效性尚未在患有雜合子家族性高膽固醇血癥的兒童患者體內(nèi)進(jìn)行研究。兒童患者服用本品是否降低成年時的患病率和死亡率的長期療效尚未建立。

藥理毒理辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的濃度。LDL由極低密度脂蛋白（VLDL）形成，主要通過高親和力的LDL受體分解代謝。辛伐他汀降低LDL-C的機(jī)制主要包括：降低VLDL膽固醇的濃度，誘導(dǎo)LDL受體，導(dǎo)致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝。辛伐他汀治療期間，載脂蛋白B（apo B）的水平也顯著下降。由于每個LDL微粒含有一分子的apo B，而且apo B也很少會出現(xiàn)在其他的脂蛋白中，這也提示了辛伐他汀不僅能使膽固醇從LDL中丟失，同時還能降低循環(huán)中的LDL微粒的濃度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白固醇（HDL-C）的濃度和降低血漿甘油三酯（TG）。這些均可以導(dǎo)致總膽固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

動物試驗、病理學(xué)和臨床研究都已經(jīng)證明了LDL-C在動脈粥樣硬化中的作用。流行病學(xué)的研究表明高濃度的總膽固醇、LDL-C、apo B是冠心病的危險因素 而較高的HDL-C和apo A-I水平會降低風(fēng)險。

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中約為3.8g/kg，在大鼠中約為5g/kg。

給多種動物服用大劑量辛伐他汀以及相關(guān)的類似物，顯示出一些組織改變。鑒于使用的劑量很大，而且這些藥物具有抑制甲羥戊酸合成的功效，同時靶酶在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著基本作用，因此這些改變的出現(xiàn)并非意外。從這些改變中獲得的大量資料表明，它們是這些藥物的生化作用在量效曲線高端上的超常表現(xiàn)。因此，大鼠肝臟的形態(tài)學(xué)改變，大鼠和小鼠賁門竇鱗狀上皮增生，以及家兔的肝臟毒性，全都被證實(shí)與HMG-CoA還原酶受到抑制直接相關(guān)。

用狗進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量辛伐他汀會引起白內(nèi)障，盡管發(fā)生率非常低。雖然在血清脂質(zhì)水平下降的程度與白內(nèi)障的生成之間沒有明顯的聯(lián)系，但是已經(jīng)觀察到在辛伐他汀和有關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑引發(fā)白內(nèi)障與藥物的高血清水平之間存在著一致的關(guān)系。

對狗給予辛伐他汀最小致白內(nèi)障劑量一日50mg/kg，藥物的血清濃度（以總抑制劑表示）比人預(yù)期接受最大治療劑量1.6mg/kg（按50kg體重男子每日服用80mg計算）時的血清濃度高5倍。

在接受了辛伐他汀的狗中觀察到血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。約有10-40%接受了該受試藥物的狗出現(xiàn)這種情況，血清轉(zhuǎn)氨酶或以緩慢的低水平形式升高或-過性的急速升高。在這些出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的狗中未發(fā)現(xiàn)任何疾病的癥狀；盡管繼續(xù)給藥，轉(zhuǎn)氨酶水平的升高也沒有導(dǎo)致明顯的肝臟壞死。在所有接受了辛伐他汀處理的狗中，未觀察到它們的肝臟有任何組織病理學(xué)方面的改變。

用狗進(jìn)行的兩項辛伐他汀安全性研究中發(fā)現(xiàn)有睪丸變性。由于這些作用的重復(fù)性差而且與劑量、血清膽固醇水平或處理的持續(xù)時間無關(guān)，因此，為闡明這些變化而設(shè)計的特殊研究并未獲得成功。對狗給予辛伐他汀一日50mg/kg長達(dá)2年的研究中未發(fā)現(xiàn)任何對睪丸的影響。

在一項給予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日兩次的研究中，觀察到骨骼肌的壞死，但對于大鼠而言，這一劑量是致死劑量。

生殖與發(fā)育的毒性

在對大鼠和家兔給予最大耐受劑量時，辛伐他汀沒有引起胎兒畸形，而且對生育力、生殖功能或新生兒的發(fā)育也沒有影響。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羥酸化代謝產(chǎn)物會導(dǎo)致母體體重下降、胎兒吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代謝產(chǎn)物繼續(xù)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，胎兒吸收和骨骼肌畸形是僅發(fā)生于嚙齒類動物并屬于母體毒性（前胃損害并伴有母體體重下降）的繼發(fā)反應(yīng)，極少的可能是直接作用于發(fā)育中的胎兒的結(jié)果。雖然沒有使用辛伐他汀做過試驗，但懷孕大鼠使用其他類似的HMG -CoA還原酶抑制劑每日80mg/kg和400mg/kg（根據(jù)體表面積mg/m2，分別是最大治療推薦劑量的10倍和52倍）的研究結(jié)果顯示它能降低胎兒的血漿甲羥戊酸水平。

遺傳毒性以及致癌性

針對辛伐他汀及L-654，969已經(jīng)進(jìn)行了一系列范圍廣泛的體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗。這些試驗包括對微生物的誘變、哺乳類動物細(xì)胞的誘變、單鏈DNA斷裂的分析和染色體畸變的試驗。這些研究結(jié)果未能提供辛伐他汀或L-654，969與遺傳物質(zhì)之間存在相互作用的證據(jù)，這些研究是在體外分析系統(tǒng)中受試的最高可溶性無細(xì)胞毒性的濃度下，或在體內(nèi)最大耐受劑量下進(jìn)行的。

起初在大鼠和小鼠中，對辛伐他汀的致癌性研究所采用的劑量范圍為每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何組織中沒有證據(jù)顯示出現(xiàn)與用藥相關(guān)的腫瘤類型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg（相當(dāng)于人的最大推薦劑量的16倍）的雌性大鼠中，甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率有統(tǒng)計學(xué)顯著性（p≤0.05）的升高。這種良性腫瘤僅限于雌性大鼠；在雄性大鼠或接受較低劑量（最高到每日5mg/kg）的雌性大鼠中未見有類似的改變。這些腫瘤是辛伐他汀介導(dǎo)雌性大鼠甲狀腺激素清除率增高的繼發(fā)性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有組織中都沒有發(fā)現(xiàn)其它腫瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)顯著性的升高。

這兩項研究的資料表明，在所有劑量水平均發(fā)生了賁門竇的鱗狀上皮細(xì)胞增生。胃的這些改變僅限于某種解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)未在人中發(fā)現(xiàn)。但對其它部位的相同細(xì)胞（大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直腸連接處）沒有影響。

在接受辛伐他汀高達(dá)每日400mg/kg（按人的體重為50kg計算，相當(dāng)于人的最大推薦劑量的250倍）的小鼠中，進(jìn)行了另一項為期73周的致癌性研究，結(jié)果顯示肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌、肺腺瘤以及副淚腺腺瘤的發(fā)生率升高。通過該研究以及另一項起初在小鼠中進(jìn)行的92周致癌性研究所得結(jié)果確定了無作用劑量為每日25mg/kg（相當(dāng)于人的最大推薦劑量的16倍）。

在接受辛伐他汀劑量范圍為每日50mg/kg至每日100mg/kg（相當(dāng)于人的最大推薦劑量的31至63倍）的大鼠中進(jìn)行了一項為期106周的致癌性研究，結(jié)果表明肝細(xì)胞腫瘤的發(fā)生率表現(xiàn)出與用藥相關(guān)的升高。無作用劑量每日25mg/kg（相當(dāng)于人的最大推薦劑量的16倍）與以前進(jìn)行的致癌性研究結(jié)果相同。同時，還觀察到甲狀腺增生的發(fā)生率升高；不過，這一結(jié)果與以前的發(fā)現(xiàn)是一致的，即這是一種種屬特異性的反應(yīng)，它對人沒有影響。

藥代動力學(xué)辛伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其它非靶性組織，辛伐他汀的大部分在肝臟進(jìn)行廣泛的首過吸收，主要作用在肝臟，隨后經(jīng)膽汁排泄。只有低于5%劑量的辛伐他汀活性成份在外圍中發(fā)現(xiàn)，而其中95%可與血漿蛋白結(jié)合。

一項藥代動力學(xué)試驗顯示，同時服用地爾硫卓導(dǎo)致辛伐他汀酸的暴露量增加了2.7倍，推測是由CYP3A4的抑制作用引起(見注意事項，肌病/橫紋肌溶解)。

一項藥代動力學(xué)試驗顯示，同時服用氨氯地平導(dǎo)致辛伐他汀酸的暴露量增加了1.6倍(見注意事項，肌病/橫紋肌溶解)。

一項藥代動力學(xué)試驗顯示，2g單劑量緩釋煙酸與辛伐他汀20mg聯(lián)用時，可導(dǎo)致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUC及辛伐他汀酸血漿濃度Cmax的升高(見注意事項，肌病/橫紋肌溶解)。

夫西地酸在肝臟的特定代謝途徑尚不清楚，但仍懷疑夫西地酸和經(jīng)CYP-3A4代謝到HMG-COA還原酶抑制劑有相互作用(見注意事項，肌病/橫紋肌溶解)。

1

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

明章銀 - 博士/教授 - 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院滕亮 - 教授/主任藥師 - 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院霍炎 - 博士/副主任藥師 - 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院