[科普中國]-注射用重組人粒細胞刺激因子（CHO細胞）

注射用重組人粒細胞刺激因子（CHO細胞），適應(yīng)癥為1.骨髓移植時促進中性粒細胞計數(shù)增加。2.預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間：實體瘤；急性淋巴細胞白血病。3.骨髓增生異常綜合征伴發(fā)的中性粒細胞減少癥。4.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細胞減少癥。5.先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥。6.免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥。

成份理化性質(zhì)：
含有174個氨基酸的糖蛋白（分子量：約20,000），此糖蛋白由來源于人口腔底細胞mRNA的粒細胞刺激因子cDNA導(dǎo)入中華倉鼠卵巢細胞后產(chǎn)生。
每瓶中

適應(yīng)癥1.骨髓移植時促進中性粒細胞計數(shù)增加。
2.預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間：實體瘤；急性淋巴細胞白血病。
3.骨髓增生異常綜合征伴發(fā)的中性粒細胞減少癥。
4.再生障礙性貧血伴發(fā)的中性粒細胞減少癥。
5.先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥。
6.免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥。

規(guī)格50μg/支；100μg/支；250μg/支。

用法用量1.骨髓移植時促進中性粒細胞數(shù)的增加
成年患者：通常，在骨髓移植后次日至第5天后開始。靜脈點滴,5μg/kg每日1次。
小兒患者：骨髓移植后次日至第5天后開始。靜脈點滴，5μg/kg，每日1次。
2.預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間實體瘤（成年患者及小兒患者）：
通常，在抗腫瘤化療藥物給藥結(jié)束后次日開始。皮下注射2μg/kg每日1次。
由于出血傾向等原因?qū)е缕は伦⑸淅щy時，可靜脈注射（含靜脈點滴）5μg/kg,每日1次。
急性淋巴細胞性白血?。ǔ赡昊颊呒靶夯颊撸?br /> 通常，在抗腫瘤化療藥物給藥結(jié)束后次日開始。靜脈注射（含靜脈點滴）5μg/kg，每日1次。如沒有出血傾向等問題，可皮下注射，2μg/kg，每日1次。
3.骨髓增生異常綜合征的中性粒細胞減少癥
成年患者：通常，從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始。靜脈注射，5μg/kg，每日1次。
4.再生障礙性貧血的中性粒細胞減少癥
成年患者：通常，從中性粒細胞數(shù)數(shù)低于1000/mm3時開始。靜脈注射，5μg/kg，每日1次。
小兒患者：從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始。皮下或靜脈注射，5μg/kg，每日1次。
5.先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥
成年患者：通常，從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm3時開始。靜脈或皮下注射，2μg/kg，每日1次。
小兒患者：從中性粒細胞數(shù)低于1000/mm2時開始。靜脈或皮下注射，2μg/kg，每日1次。
6.免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥
成年患者：通常，從中性粒細胞數(shù)低于1500/mm3（白細胞數(shù)3000/mm3時開始。皮下注射，2μg/kg，每日1次。
小兒患者：從中性粒細胞數(shù)低于1500/mm3（白細胞數(shù)3000/mm3時開始。皮下注射，2μg/kg，每日1次。

不良反應(yīng)2001年12月在原產(chǎn)國取得部分變更批準(zhǔn)時止，在臨床試驗總例數(shù)1,1776中有170例（9.6%）322次出現(xiàn)不良反應(yīng)。主要為發(fā)熱40例（2.3%）、背部痛24例（1.4%）、頭痛21例（1.2%）、骨痛18例（1.0%）、幼稚細胞增加（急性髓性白血病患者）17例（1.0%）、發(fā)疹10例（0.6%）、肝功能異常7例（0.4%）、血小板減少7例(0.4%)、倦怠感7例（0.4%）、胸痛6例（0.4%）等。主要的臨床檢查值異常變動有：LDH上升5.6%（96/1,729）、AL-P上升5.4%（91/1,696）、ALT(GPT)上升2.2%（39/1,742）、AST（GOT)上升1.4%（24/1,742）等。
原產(chǎn)國上市后至再審查批準(zhǔn)日（2006年9月）止在使用結(jié)果調(diào)查中安全性評價對象6000例中出現(xiàn)569例（9.5%）839件不良反應(yīng)，主要為LDH上升216件（3.6%）、AL-P上升123件（2.1%）、ALT(GPT)上升39件（0.7%）、肝功能異常35件（0.6%）、背痛34件（0.6%）等
1.嚴(yán)重不良反應(yīng)
（1）休克（發(fā)生率不詳）：因有引起休克的可能，故需嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)終止給藥并采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?br /> （2）間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率不詳）：因有誘發(fā)或惡化間質(zhì)性肺炎的可能，故須嚴(yán)密觀察，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及胸部X線檢查異常等情況時，應(yīng)終止給藥并采取給予腎上腺皮質(zhì)激素等適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?br /> （3）幼稚細胞增加（發(fā)生率不詳）：對急性髓性白血病及骨髓增生異常綜合癥的患者，因會促使幼稚細胞增加，故需嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)幼稚細胞增加，應(yīng)終止給藥。
（4）成人呼吸窘迫綜合癥（發(fā)生率不詳）；因出現(xiàn)過成人呼吸窘迫綜合癥，故應(yīng)嚴(yán)密觀察。當(dāng)出現(xiàn)急速的進展性呼吸困難、低氧血癥、胸部X線透視出現(xiàn)雙肺彌漫性浸潤陰影等異常情況時，應(yīng)終止給予本制劑，并采取妥當(dāng)?shù)暮粑芾淼忍幚泶胧?br /> 2.其他不良發(fā)應(yīng)
出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時，可采取減量、停藥等適當(dāng)處理。
下表數(shù)據(jù)根據(jù)在日本上市臨床使用調(diào)查結(jié)果（n=7309)

禁忌(本制劑不可用于下列患者）
1.對本制劑或其他粒細胞刺激因子制劑有過敏反應(yīng)的患者。
2.對骨髓中幼稚細胞沒有充分減少的髓性白血病患者，有可能增加幼稚細胞。
3.嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

注意事項1.慎重給藥（對下列患者要謹(jǐn)慎給藥）
（1）有藥物過敏史的患者
（2）有過敏體質(zhì)的患者
2.重要的基本注意事項
1）本制劑的使用對象限于中性粒細胞減少癥患者。
2）使用本制劑期間，應(yīng)定期檢查血象，充分注意避免使中性粒細胞數(shù)（白細胞數(shù)）增加到必要值以上。當(dāng)發(fā)現(xiàn)中性粒細胞數(shù)（白細胞數(shù)）增加到必要值以上時，需采取減少用量或暫時停藥等措施。
3）因有引起過敏反應(yīng)的可能，故一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即終止給藥并采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?。此外，為預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生，在使用本制劑前，應(yīng)對患者進行充分的問診，并望事先做皮試。
4）本品給藥后可能會引起骨痛、腰痛等，此時可給予非麻醉性鎮(zhèn)痛劑等適當(dāng)處理。
5）對于由于腫瘤化療所引起的中性粒細胞減少癥的病人，應(yīng)該避免在化療的前24和后24小時期間使用本產(chǎn)品。
6）對于骨髓異常增生綜合癥伴隨的中性粒細胞減少癥病人的注意事項 ：
由于與可能形成髓性白血病細胞的幼稚細胞相關(guān)，因此建議在對骨髓異常增生綜合癥患者使用本產(chǎn)品之前進行細胞樣品的體外實驗，以便確認(rèn)本產(chǎn)品不會增加幼稚細胞集落數(shù)。
7）免疫抑制療法（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥的注意事項 ：
對于免疫抑制療法引起的中性粒細胞減少癥患者（比如腎臟移植病人），應(yīng)該謹(jǐn)慎使用本產(chǎn)品，使用劑量應(yīng)該調(diào)整到維持中性粒細胞數(shù)≥2500/mm3 （WBC≥5000/mm3）。
8）長期使用本品的安全有效性尚未建立，有報道可見脾臟增大。
9）本品僅供在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
3.使用時的注意事項
（1）配制方法
1）使用本制劑時，將本制劑溶解于每瓶制劑所附帶的溶解液（1ml注射用水）后使用。
2）靜脈點滴時，與5%的葡萄糖注射液或生理鹽水等混合使用。
（2）配制時
1）本制劑不得和其他藥劑混合注射。
2）使用后瓶中殘留的藥劑應(yīng)予廢棄。
3）本制劑附帶的溶解液裝于點狀切開式安瓿中，使用時，應(yīng)先用酒精棉等擦拭開口處。
（3）給藥速度
靜脈給藥時，應(yīng)盡量減慢給藥速度。
4.用法用量上的注意事項：
癌癥化療誘導(dǎo)的中性粒細胞減少癥 ：
給藥后，當(dāng)中性粒細胞數(shù)經(jīng)過最低值之后，中性粒細胞數(shù)達到5000/mm3時，應(yīng)終止給藥。然而，當(dāng)中性粒細胞數(shù)恢復(fù)到2000/mm3以上并缺乏感染性的指征時，基于藥品性能為患者使用本藥品確保其安全性，應(yīng)考慮減少劑量或終止給藥。
5.終止給藥時期的注意事項
（1）骨髓移植時促進中性粒細胞數(shù)的增加 ： 當(dāng)中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，終止給藥。中性粒細胞作為給藥開始時期及終止給藥時期的判斷指標(biāo)，在緊急情況等無法確認(rèn)時，可按白細胞數(shù)的半數(shù)推算中性粒細胞數(shù)。
（2）預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間 ：
當(dāng)中性粒細胞數(shù)經(jīng)過最低值之后，中性粒細胞增加到5000/mm3時終止給藥。中性粒細胞作為給藥開始時期及終止給藥時期的判斷指標(biāo)，在緊急情況等無法確認(rèn)時，可按白細胞數(shù)的半數(shù)推算中性粒細胞數(shù)。
（3）骨髓增生異常綜合征的中性粒細胞減少癥 ：
當(dāng)中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。
（4）再生障礙性貧血的中性粒細胞減少癥 ：
當(dāng)中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。
（5）先天性及原發(fā)性中性粒細胞減少癥 ：
當(dāng)中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。
（6）免疫抑制治療（腎移植）繼發(fā)的中性粒細胞減少癥 ：
當(dāng)中性粒細胞數(shù)增加到5000/mm3以上時，在繼續(xù)觀察癥狀的同時，減少給藥量或終止給藥。
此外，無論何種情況，均可視年齡，癥狀適當(dāng)增減藥量。
6.其他注意事項：
（1）有報道，再生障礙性貧血及先天性中性粒細胞減少癥患者使用粒細胞刺激因子制劑后，轉(zhuǎn)化成骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血病。
（2）有報道，再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合征及先天性中性粒細胞減少癥患者使用粒細胞刺激因子制劑后，出現(xiàn)染色體異常。
（3）有報道，粒細胞刺激因子在體外和體內(nèi)都可以加速幾種人膀胱癌細胞系和人骨肉瘤細胞系的增殖。

孕婦及哺乳期婦女用藥因?qū)θ焉锲诘幕颊呤褂帽局苿┑陌踩陨形吹玫酱_認(rèn)，故不希望對孕婦或有可能已懷孕的婦女使用本制劑。

兒童用藥1.因本制劑對早產(chǎn)兒、新生兒及嬰兒的安全性尚未得到確認(rèn)，故希望不要對此類患者使用本制劑（使用經(jīng)驗較少）。
2.對小兒患者給藥時，須嚴(yán)密觀察，慎重給藥。

老年用藥老年患者一般生理機能降低者較多，故在使用本制劑時,應(yīng)增加中性粒細胞數(shù)（白細胞數(shù)）的測定次數(shù)，為避免增加過多（以中性粒細胞數(shù)超過5000/mm3 為準(zhǔn)），可根據(jù)需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)整給藥持續(xù)時間，慎重給藥。

藥物相互作用本制劑不得和其他藥劑混合注射。

藥物過量當(dāng)使用本品超過安全劑量時，會出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽性，血清堿性磷酸酶活性明顯堤高。但在5周恢復(fù)期后各頂指均可恢復(fù)正常。當(dāng)注射本品劑量嚴(yán)重超過安全劑量時，會出現(xiàn)食欲減退，體重偏低，活動減弱等現(xiàn)象。出現(xiàn)尿隱血，尿蛋白陽性 ；肝臟出現(xiàn)明顯病變。這些變化可在恢復(fù)期后消除和減輕。

藥理毒理1.藥理作用:
（1）本產(chǎn)品動員和增加正?；蚴褂每拱┧幬锏男∈笸庵苎脑煅勺婕毎?）。
（2）本產(chǎn)品在許多中性粒細胞減少癥的動物模型中（比如腫瘤化療誘導(dǎo)的中性粒細胞減少癥小鼠2，3）和骨髓移植小鼠4）等）可以觀察到中性粒細胞數(shù)的恢復(fù)加速。
（3）在腫瘤化療誘發(fā)的中性粒細胞減少癥的小鼠模型中，降低的抗感染能力可以恢復(fù)到正常水平5），同時可以觀察到抗生素療效的增加6）。
本品的抗感染保護作用見下表1，
本品和抗生素在小鼠中的聯(lián)合療效見下表2。

（4）在急性髓性白血病小鼠中，來格司亭能改善因腫瘤化療引起的中性粒細胞減少癥，同時縮短中性粒細胞減少癥的周期7）。
（5）在體外8）應(yīng)用人外周血單個核細胞進行的混合淋巴細胞反應(yīng)實驗表明，來格司亭的作用并不干擾器官移植中使用的免疫抑制藥物的作用。在體內(nèi)8）的移植物抗宿主反應(yīng)的實驗中也不會干擾上述藥物的作用。
2.作用原理
（1）本制劑為一種結(jié)構(gòu)與來源于人的粒細胞集落刺激因子（G-CSF）基本無差異的糖蛋白造血因子9,10），作用于骨髓中的粒細胞系祖細胞，促進其向中性粒細胞分化和增殖11）。
（2）在有本制劑存在的條件下，用小鼠骨髓細胞培養(yǎng)，測定集落形成的結(jié)果表明，本制劑作用于粒細胞/巨嗜細胞系集落形成單位（CFU-GM），但對紅細胞（BFU-E、CFU-E）及巨核細胞系（CFU-Meg）的集落形成無促進作用（in vitro）12）。

藥代動力學(xué)1.血清濃度13）
（1）單次給藥 ：測定健康男子單次靜脈（1、10、20、40 μg /人）及皮下注射（10、20、 40 μg /人）給藥后的血清濃度表明，皮下注射時，在給藥后4-6小時呈上升，之后呈現(xiàn)緩慢的減少。靜脈給藥時，給藥后迅速消失，4-8小時后低于經(jīng)皮下給藥同一用量組的值，在給藥24小時后則幾乎檢測不出。

連續(xù)給藥：將本制劑以20 μg /人連續(xù)5天靜脈或皮下對健康成人男子各4例給藥時，無論哪種給藥方式，血清濃度在第1天和第5天幾乎呈現(xiàn)相同的消失類型。未觀察到表明有蓄積性的結(jié)果。
2.尿中排泄13）
對健康男子進行單次靜脈（1、10、20、40 μg /人）及皮下注射（10、20、40 μg /人）給藥，或兩種方式（20 μg /人）連續(xù)給藥時，無論哪種用法、用量，其尿中濃度均在檢出界限以下。

貯藏室溫（不高于25℃）貯存

包裝50μg注射劑：10支/盒
100μg注射劑：10支/盒
250μg注射劑：10支/盒

有效期36個月（注明于外包裝盒及標(biāo)簽上）

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)JS200700161