[科普中國]-雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復合包裝

雌二醇片雌二醇地屈孕酮片復合包裝，適應癥為用于自然或術后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合癥。

成份本品為復方制劑，雌二醇片含雌二醇1mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg。

性狀雌二醇片：本品為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
雌二醇地屈孕酮片：本品為灰色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應癥用于自然或術后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合癥。

規(guī)格白色片為雌二醇片1mg，
灰色片為雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1mg 與地屈孕酮10mg）。

用法用量每日口服1片，每28天為一個療程。前14天，每日口服1片白色片(內(nèi)含雌二醇1mg)，后14天，每日口服1片灰色片(內(nèi)含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg)。
一個療程28天結束后，應于第29天起繼續(xù)開始下一個療程?；颊邞凑瞻b上標明的次序每日口服1片。應不間斷的持續(xù)服藥。
在起始治療和持續(xù)治療絕經(jīng)相關癥狀時，應在最短療程內(nèi)使用最低有效劑量。
治療絕經(jīng)相關癥狀
通常治療應從雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝1/10開始。根據(jù)臨床療效，劑量隨后可視個體需要而調整。如與雌激素不足相關的不適被改善時，可增加劑量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝2/10。
或遵醫(yī)囑。

不良反應臨床試驗和上市后所報告的不良反應如下
乳癌
大量流行病學研究和一項隨機安慰劑對照試驗，即女性健康倡議(Women’s Health Initiative， WHI)發(fā)現(xiàn)：正在或最近使用HRT療法的患者，乳癌總體風險隨HRT治療時間的延長而增加。對于單一雌激素替代療法，在重新分析51項流行病學研究(其中]80%的人使用單一雌激素替代療法)和一項流行病學研究，即百萬婦女研究(Million Women Study， MWS)的原始資料后，得出結果相似的使用者乳癌相對危險度(RR)，分別為1.35(95%CI：1.21-1.49)和1.30(95%CI：1.21-1.40)。
對于聯(lián)合雌激素和孕激素的HRT療法，已有多個流行病學研究報道稱使用者乳癌總體風險高于單用雌激素者。
MWS報道，相對于從未使用MRT療法者，使用不同種類的雌激素-孕激素聯(lián)合HRT療法者的乳癌風險(RR=2.00，95%CI：1.88-2.12)都高于單用雌激素(RR=1.30，95%CI：1.21-1.40)或替勃龍(RR=1.45，95%CI：1.25-1.68)的患者。
WHI試驗報道，與安慰劑相比，所有使用雌激素-孕激素聯(lián)合HRT療法(CEE+MPA)者5.6年后乳癌的風險為1.24(95%CI：1.01-1.54)。
根據(jù)MWS和WHI試驗所計算出的乳癌絕對危險度如下：
MWS基于發(fā)達國家中已知的乳癌平均發(fā)病率推測：
每1000名50-64歲從未使用HRT療法的女性中約有32例被診斷為乳癌
每1000名正在或最近使用HRT療法的同齡患者中，新增的乳癌病例數(shù)為
單一雌激素替代療法使用者
0-3例(最佳估計值，best estimate=1.5)5年使用期
3-7例(最佳估計值=5)10年使用期
雌激素和孕激素聯(lián)合替代療法使用者
5-7例(最佳估計值=6)5年使用期
18-20例(最佳估計值=19)10年使用期
WHI試驗中隨訪50-79歲女性5～6年后，因雌激素-孕激素聯(lián)合HRT療法(CEE+MPA)療法導致新增8例傾襲性乳癌/10，000女性/年。
根據(jù)試驗資料的計算結果可認為：
安慰劑組中每1000名女性
5年內(nèi)將約有16例被診斷為傾襲性乳癌
雌激素-孕激素聯(lián)合HRT療法(CEE+MPA)組中每1000名女性，新增病例數(shù)將為
0-9例(最佳估計值=4)5年使用期
女性不論在什么年齡(45-65歲之間)開始HRT療法，她們的乳癌新增病例數(shù)大致相同。
子宮內(nèi)膜癌
留有完整子宮的女性患子宮內(nèi)膜增生過長和子宮內(nèi)膜癌的風險隨使用非拮抗性雌激素時間的延長而增加。根據(jù)流行病學研究的資料，50-65歲不使用HRT療法的女性，子宮內(nèi)膜癌最佳風險估計值約為5例/1000人。非拮抗性雌激素使用者患子宮內(nèi)膜癌的風險取決于治療時間和雌激素劑量而比不使用HRT療法者大2-12倍不等。單一雌激素療法中添加孕激素后能大大降低所增加的風險。
與雌激素/孕激素治療有關的其他不良反應
雌激素依賴性良性和惡性新生物，如子宮內(nèi)膜癌。
靜脈血栓栓塞，即腿部或盆腔的深靜脈血栓和肺栓塞，在激素替代療法使用者中較不使用HRT療法者更常見。進一步信息，見禁忌癥和注意事項。

禁忌已知或疑有乳腺癌史
已知或疑有雌激素依賴性惡性腫瘤(如子宮內(nèi)膜癌)
原因不明的生殖道出血
未治療的子宮內(nèi)膜增生過長
既往特發(fā)性或現(xiàn)有靜脈血栓栓塞(深靜脈栓塞，肺栓塞)
活動性或新近動脈血栓拴塞性疾病(如心絞痛，心肌梗塞)
急性肝病或有肝病史者，肝功能指標未能恢復正常
已知對本品活性組分或任何賦形劑過敏
咔啉癥
(適當適應癥不僅限于絕經(jīng)后女性)
已知或可疑妊娠

注意事項只有當絕經(jīng)相關癥狀對生活質量有不利影響時才能開始HRT治療。對所有病例都應進行至少每年1次的風險和收益仔細評估，并且只有在收益超過風險時才能繼續(xù)使用HRT。
體檢/隨訪
在開始或重新使用HRT療法前，應全面調查個人或家族病史，同時結合HRT療法的禁忌癥和使用注意事項來指導體檢(包括盆腔和乳房)。在治療期間建議根據(jù)婦女個體情況進行相應次數(shù)和內(nèi)容的定期體檢。婦女應將其乳房變化報告給醫(yī)生或護士。檢查項目，包括乳房X線檢查，應按照現(xiàn)行認可的篩查慣例并隨臨床上個體需要而調整。
需監(jiān)護的疾病
若正患有下列任何一種疾病，或以前出現(xiàn)過，和/或妊娠期間或在既往激素治療時病情加重者，該患者應被密切監(jiān)護。必須考慮到這些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝治療期間復發(fā)或加重，尤其是：
平滑肌瘤(子宮纖維瘤)或子宮內(nèi)膜異位癥
血栓栓塞史或有相關危險因子(見下)
有雌激素依賴性腫瘤的危險因子，如乳癌1級遺傳
高血壓
肝臟疾病(如肝臟腺瘤)
糖尿病伴或不伴血管病變
膽石癥
偏頭痛或(重度)頭痛
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
子宮內(nèi)膜增生過長史(見下)
癲癇
哮喘
耳硬化癥
立即終止治療的原因
如治療中發(fā)現(xiàn)禁忌癥以及出現(xiàn)下列情況時應停止治療：
黃疸或肝功能惡化
血壓顯著升高
新發(fā)偏頭痛型頭痛
妊娠
子宮內(nèi)膜增生過長
長期單一使用雌激素使子宮內(nèi)膜增生過長和子宮內(nèi)膜癌的風險增高(見不良反應)。非子宮切除的女性，每個周期至少加用12天的孕激素能大大降低此風險。
在中國注冊臨床試驗中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝2/10組中見1例單純性子宮內(nèi)膜增生過長(1/61例)，對照組中(結合雌激素0.625mg+醋酸甲羥孕酮2mg)見1例單純性子宮內(nèi)膜增生過長(1/60例)。
出血類型
治療初始的幾個月內(nèi)可能出現(xiàn)突破性出血和點滴樣出血。若突破性出血或點滴樣出血在治療一段時間后才發(fā)生，或治療停止后仍然持續(xù)存在，則應調查出血原因，可包括子宮內(nèi)膜活檢以排除子宮內(nèi)膜惡變。
乳癌
一項隨機安慰劑對照試驗，即女性健康倡議(Women’s Health Initiative， WHI)，和多個流行并學研究。包括百萬婦女研究(Million Women Study， MWS)，都已報道了多年使用雌激素，雌激素-孕激素聯(lián)合或替勃龍作為HRT療法的女性被診斷為乳癌的風險增高(見不良反應)。
所有的HRT療法，在開始使用的幾年里，患者乳癌的額外風險會變得明顯并隨治療時間延長而升高，但在停止治療后幾年內(nèi)(最多5年)會回復至基線水平。
MWS發(fā)現(xiàn)，結合型雌激素(CEE)或雌二醇(E2)在序貫聯(lián)合或持續(xù)聯(lián)合任何一種孕激素后均使患者的乳癌相對風險度變大，且不同給藥途徑未見差異。
WHI研究中，乳癌的發(fā)生與所使用的連續(xù)聯(lián)合結合型雌激素和醋酸甲羥孕酮(CEE+MPA)相關，與安慰劑組相比，這些乳癌體積稍有增大且更常有局部淋巴結轉移。
HRT，特別是雌激素-孕激素聯(lián)合治療，會增加乳房X線檢查的影像密度而可能不利于乳癌的放射性檢測。
靜脈血栓栓塞
HRT療法與發(fā)生靜脈血栓栓塞(VTE，即深靜脈血栓或非栓塞)的相對危險度升高有關。一項隨機對照實驗和多個流行病學研究發(fā)現(xiàn)，HRT療法使用者的VTE風險比不使用者高2-3倍，預計不使用HRT療法者5年內(nèi)的VTR病例數(shù)，在50-59歲女性中約為3例/1000人，60-69歲女性中約為8例/1000人。預計健康女性使用HRT療法5年里新增VTE病例數(shù)為：50-59歲女性中約為2-6例(最佳估計值=4)/1000人，60-69歲女性中為5-15例(最佳估計值=9)/1000人。HRT療法第一年里較以后更易發(fā)生VTE。
通常公認的VTE危險因子包括個人史或家族史，重度肥胖(體重指數(shù)，Body Mass Index]30kg/m2)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。靜脈曲張在VTE中是否起作用尚無一致看法。
有VTE史或已知血栓形成傾向者發(fā)生VTE的風險升高。HRT療法可能增加此風險。如有個人或密集的血栓栓塞家族史或復發(fā)性自然流產(chǎn)應給予調查以排除血栓形成傾向體制。HRT療法在這些病人中應被視為禁忌，除非已經(jīng)徹底評估了血栓形成傾向的危險因子或已開始抗凝治療。對那些早已開始抗凝治療的女性需仔細考慮使用HRT療法的受益-風險。
長時間靜止不動。重傷或大手術可能會使VTE的風險暫時升高。對所有術后病人均應謹慎考慮VTE的預防措施以防手術后發(fā)生VTE。如有可能應考慮在術前4-6周暫時停止HRT治療。只有當女性完全能自主活動后才應重新開始HRT治療。
如使用HRT療法后出現(xiàn)靜脈血栓栓塞則應停藥。應告知患者。若意識到可能為血栓栓塞的癥狀(如單腿疼痛性水腫，胸部突發(fā)疼痛，呼吸困難)，須立即聯(lián)系他們的醫(yī)生。
冠心病(CAD)
隨機對照實驗未發(fā)現(xiàn)連續(xù)聯(lián)合結合型雌激素和MPA對心血管的益處，2項大規(guī)模臨床試驗(WHI和HERS，即心臟和雌激素/孕激素替代研究)顯示在HRT療法使用第一年里，心血管病發(fā)病率可能增加且沒有總體益處。其它HRT產(chǎn)品在心血管病發(fā)病率或死亡率方面的隨機對照試驗資料有限。因此尚不肯定上述結果是否也同樣適用于其他HRT產(chǎn)品。
卒中
一項大規(guī)模隨機臨床試驗(WHI-試驗)發(fā)現(xiàn)。作為次要結果，健康女性使用連續(xù)聯(lián)合結合型雌激素和MPA治療期間，缺血性卒中的風險增加。預計非HRT使用者5年內(nèi)，50-59歲女性的卒中病例數(shù)約為3例/1000人，60-69歲女性約為11例/1000人。預計使用結合型雌激素和MPA5年的女性：50-59歲使用者中新增病例數(shù)0-3例(最佳估計值=1)/1000人，60-69歲使用者新增病例數(shù)1-9例(最佳估計值=4)/1000人。尚不明確上述結果是否也適用于其他HRT產(chǎn)品。
卵巢癌
一些流行病學研究發(fā)現(xiàn)，子宮切除女性長期(至少5-10年)單一使用雌激素類HRT產(chǎn)品后，患卵巢癌的風險增加。尚不明確是否長期使用聯(lián)合HRT療法時卵巢癌的風險不同于單一使用雌激素類產(chǎn)品。
其他疾病
雌激素可能導致體液潴留，因此應仔細觀察心功能或腎功能不全患者。應密切觀察終末期腎功能不全患者，因為本品活性成分的循環(huán)濃度應見升高。
在雌激素替代療法或激素替代療法中應密切隨訪既往有高甘油三脂血癥的女性，因罕有報道稱該種情況下雌激素治療使血漿甘油三脂水平大幅升高而導致胰腺炎。
雌激素增加甲狀腺素結合球蛋白(TBG)水平，通過蛋白結合碘(PBI)測定法發(fā)現(xiàn)循環(huán)甲狀腺素總量升高。T4水平(通過柱狀或放免測定)或T3水平(通過放免)升高。T3樹脂攝取下降，反映TBG水平升高。游離T4和游離T3濃度不變。其他結合蛋白血清濃度可能升高。如腎上腺皮質醇結合球蛋白(CBG)，性激素結合球蛋白(SHBG)導致循環(huán)皮質類固醇水平和甾體類性激素水平分別升高。游離或生物活性激素濃度不變。其他血漿蛋白可能升高(血管緊張素原/腎素抵物，alpha-I-抗胰島素。血漿銅蘭蛋白)。
目前對改善認知功能尚無定論。WHI試驗中有證據(jù)提示女性65歲以后開始使用連續(xù)聯(lián)合CEE和MPA者，患癡呆的風險很可能增加。尚不明確這結果是否也適用于年紀較輕的絕經(jīng)后女性或其他HRT產(chǎn)品。
(適當適應癥不僅限于絕經(jīng)后女性)
本雌激素-孕激素聯(lián)合療法不是避孕藥。建議為絕經(jīng)期病人使用非激素類避孕措施。

孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠期不應使用本品。如在本品治療期間出現(xiàn)妊娠應立即停藥。
臨床上大量妊娠暴露例數(shù)顯示地屈孕酮對胎兒無有害作用。
迄今為止多數(shù)流行學研究結果顯示因疏忽導致胎兒暴露于聯(lián)合雌激素+孕激素時未見致畸作用或胎兒毒性作用。
哺乳期不應使用本品。

兒童用藥不適用。

老年用藥用于治療65歲以上女性的資料尚不充足。

藥物相互作用如與已知誘導藥物-代謝酶，特別是P450酶的藥物合用。如抗驚厥藥(如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英)和抗感染藥(如利福平，利福布汀、萘維拉平、依法韋恩茨)可使雌激素代謝增加。
盡管利托那韋和萘非那韋是已知的強效抑制劑，但與甾體類激素合用時卻顯示誘導效應，
含有St.John’s麥芽汁的金絲桃屬植物的草藥制劑可能誘導雌激素和孕激素的代謝。
臨床上，雌激素和孕激素代謝增加可能導致效應削弱并改變子宮出血類型。
目前無已知的與地屈孕酮相互作用的藥物。
本品不受進食影響。

藥物過量如有藥物過量可能出現(xiàn)惡心，嘔吐，嗜睡和頭暈癥狀。不必給予特定的癥狀治療。前述信息也適用于兒童藥物過量。

臨床試驗國外臨床試驗：

中國臨床試驗：
1998年，根據(jù)中國衛(wèi)生部藥政管理局的要求，分別在北京醫(yī)科大學第一醫(yī)院、上海市第二醫(yī)科大學仁濟醫(yī)院、廣州中山醫(yī)科大學孫逸仙紀念醫(yī)院三個臨床研究基地，同時開展了雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2/10)開放性，隨機對照注冊臨床試驗，以評價雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2/10)在治療中國婦女更年期綜合癥中的療效和安全性。該臨床試驗歷時4個周期，藥物服用方法如前所述，對照藥為結合雌激素*0.625mg聯(lián)合國產(chǎn)醋酸甲羥孕酮2mg。
試驗采取改良的Kupperman評分法作為治療前后絕經(jīng)期癥候群的療效考察指標，結果顯示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2/10)組的Kupperman總評分在用藥1個周期后即比用藥前有非常顯著的下降(p[0.0001)；其中的潮熱癥狀Kupperman評分在用藥第一個周期時下降約50%，該癥狀在第2個周期時則完全消失，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2/10)能顯著改善潮熱等絕經(jīng)期癥候群，效果出現(xiàn)較快。計算受試者用藥后總體癥狀與治療前相比的下降程度(見表1)，可見大多數(shù)受試者在用藥4周時，已有明顯的癥狀改善，隨著用藥時間的延長，絕經(jīng)癥狀改善更明顯，在用藥四個周期后，幾乎可以達到完全緩解的程度。

觀察受試者服藥前后血雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)的水平，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2/10)可顯著升高絕經(jīng)期女性血中雌二醇濃度(p