[科普中國]-七價肺炎球菌結(jié)合疫苗

七價肺炎球菌結(jié)合疫苗接種用于嬰幼兒主動免疫，以預(yù)防由本疫苗包括的7種血清型（4、6B、9V、14、18C、19F和23F）肺炎球菌引起的侵襲性疾病。

成份與性狀：本疫苗每 0.5 ml 劑量含各型多糖共 16μg（多糖總量）：6B 型 4μg，4、9V、14、18C、19F 和23F 型各 2μg；各型多糖與 CRM 197 載體蛋白結(jié)合后吸附于磷酸鋁佐劑（0.5 mg） 。另含氯化鈉和注射用水。

性狀：本品為白色、均勻混懸液。

接種對象：本品用于 3月齡～2 歲嬰幼兒、 未接種過本疫苗的 2 歲～5 歲兒童 （高危人群請參見 【注意事項】 ） 。
推薦常規(guī)免疫接種程序：3、4、5 月齡進行基礎(chǔ)免疫、12～15 月齡加強免疫。

作用與用途：本品接種用于嬰幼兒主動免疫，以預(yù)防由本疫苗包括的 7 種血清型（4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F）肺炎球菌引起的侵襲性疾病1。
肺炎球菌是引起侵襲性感染（包括敗血癥、腦膜炎、菌血癥性肺炎和菌血癥），以及肺炎等上呼吸道感染的常見病因，2 歲以下嬰幼兒發(fā)生侵襲性疾病的危險性最高。
本疫苗的使用應(yīng)考慮到不同地區(qū)肺炎球菌引起疾病流行的血清型別的差異以及侵襲性疾病對不同年齡組的影響。本疫苗不預(yù)防疫苗所包括血清型以外的其它肺炎球菌型別的感染，也不預(yù)防其它微生物導(dǎo)致的侵襲性感染。

規(guī)格：0.5 ml/支；每 0.5 ml 劑量含各型多糖共 16μg；其中 6B 型 4μg，4、9V、14、18C、19F 和 23F型各 2μg。

免疫程序和劑量：本疫苗使用前應(yīng)充分搖勻，僅供肌肉注射接種。首選部位為嬰兒的大腿前外側(cè)區(qū)域（股外側(cè)?。┗騼和纳媳廴羌?。肌肉注射劑量為 0.5 mL，注意不要注射到臨近的神經(jīng)和血管中。疫苗不能注射到臀部。
本品在美國和歐洲批準(zhǔn)可與其它兒童用疫苗（DTwP, DTaP, Hib, IPV, OPV, 乙肝疫苗，MMR，水痘疫苗）同時接種。但目前在國內(nèi)暫不推薦本疫苗與其它兒童計劃免疫疫苗或常規(guī)兒童用疫苗同時接種。
3 ～6 月齡嬰兒 ：基礎(chǔ)免疫接種 3 劑，每劑 0.5 ml；首次接種在 3 月齡，免疫程序為 3、4、5 月齡各一劑，每次接種至少間隔 1 個月。建議在 12~15 月齡接種第 4 劑。
未接種過本疫苗的幼兒和兒童（基于國外免疫原性和安全性臨床試驗） ：
7 ～11 月齡嬰兒 ：基礎(chǔ)免疫接種 2 劑、每劑 0.5 ml，每次接種至少間隔 1 個月。建議在 12 月齡以后接種第 3 劑，與第 2 次接種至少間隔 2 個月。
12 ～23 月齡幼兒 ：接種 2 劑、每劑 0.5 ml，每次接種至少間隔 2 個月。
24 月齡～5 歲兒童 ：接種 1 劑。

不良反應(yīng)：1. 國外臨床不良反應(yīng)
本品在國外有超過18,000例健康嬰兒（6周～18個月）進行了多個有對照的臨床研究，評價了本疫苗的安全性。以下絕大多數(shù)安全性結(jié)果主要來自17,066例嬰兒，總共接受55,352劑本品的臨床有效性試驗（NCKP）。此外還對未免疫接種過本疫苗的大齡兒童進行了安全性評估。
在所有的臨床試驗中，本疫苗與其它推薦使用的兒童疫苗聯(lián)合接種，最常見的不良反應(yīng)是注射部位的局部不良反應(yīng)和發(fā)熱。在基礎(chǔ)免疫或加強免疫期間，重復(fù)接種未見持續(xù)增加的局部或全身不良反應(yīng)。
對于使用單劑量免疫接種方案的2～5歲兒童，局部不良反應(yīng)的發(fā)生率高于嬰兒，主要還是以一過性反應(yīng)為主。
針對所有年齡組臨床試驗中報告的或來自上市后本品使用經(jīng)驗的不良反應(yīng)，按照身體器官類別和發(fā)生率分類，以嚴(yán)重程度遞減方式列表如下。
按CIOMS不良反應(yīng)發(fā)生率的分類：很常見（≥10%）；常見（≥1%且37.5°C） （28.81%）、睡眠中斷（26.78%）、易激惹（26.44%）、腹瀉（24.07%）和食欲下降(16.61%)，大多數(shù)癥狀為輕度，體溫>39°C 發(fā)生 4 例（1.36%） ；接種部位的局部不良反應(yīng)有紅斑（10.85%） 、硬結(jié)（7.46%）和疼痛（11.86%） ，直徑〉2.5cm 的紅斑、硬結(jié)為 1%。以上不良反應(yīng)同樣在第 1 劑接種后發(fā)生率最高，第 2劑和第 3 劑接種后不同程度減少。
以上臨床試驗未發(fā)現(xiàn)國外說明書中未列出的不良事件。常見不良反應(yīng)與國外說明書中的安全性信息基本一致。

禁忌：對本疫苗中任何成份過敏，或?qū)Π缀眍惗舅剡^敏者禁用。

注意事項：1. 僅供肌肉注射。
2. 本疫苗可能不會對接種疫苗的所有個體都有保護作用。
3. 高風(fēng)險嬰幼兒/兒童接種本品應(yīng)基于個體化接種的考慮。目前本疫苗對患鐮狀紅細(xì)胞病嬰幼兒/兒童的安全性和免疫原性資料有限；尚未獲得本疫苗對患肺炎球菌侵襲性疾病的其它高危嬰幼兒/兒童（如患先天性和獲得性脾臟功能障礙、HIV 感染、惡性腫瘤、腎病綜合征等）的安全性和免疫原性資料。
4. 接種本品對于 24 月齡以下幼兒（包括高危嬰幼兒在內(nèi)）應(yīng)使用與其年齡相對應(yīng)的免疫程序和劑量。在年齡≥24 個月患有肺炎鏈球菌所致侵襲性疾病高風(fēng)險的患兒（如鐮狀紅細(xì)胞病、無脾、HIV 感染、慢性病或免疫功能受損）中，使用本結(jié)合疫苗并不能代替 23 價肺炎球菌多糖疫苗。
5. 比較輕微的疾病，如伴或不伴低熱的輕度呼吸道感染，一般不是接種疫苗的禁忌癥?；技毙园l(fā)熱性疾病的嬰幼兒應(yīng)暫緩接種本疫苗。
6. 同所有其它注射用疫苗一樣，接種本品應(yīng)常備有相應(yīng)的醫(yī)療及搶救措施（如 1：1000 腎上腺素等）以防接種后出現(xiàn)罕見的過敏性事件。
7. 本疫苗禁止靜脈注射。
8. 盡管免疫接種本疫苗可出現(xiàn)一定的白喉毒素抗體反應(yīng)，但并不能替代常規(guī)的預(yù)防白喉的免疫接種。
9. 除非受益明確高于接種風(fēng)險，否則對患有血小板減少癥，任何凝血障礙或接受抗凝治療的嬰幼兒禁止肌肉注射接種本品。
10. 因遺傳性缺陷、HIV 感染、使用免疫抑制藥物（包括放射藥物、皮質(zhì)激素、抗代謝藥物、烷化劑和細(xì)胞毒藥物） 、或其它原因?qū)е碌拿庖邞?yīng)答受損的嬰幼兒，對本品主動免疫的抗體應(yīng)答反應(yīng)可能下降。
11. 所有接種本品的同時也接種含全細(xì)胞百日咳疫苗的兒童，建議預(yù)防性使用退熱藥。接種本品時，對驚厥發(fā)作風(fēng)險高于普通人群的嬰幼兒/兒童應(yīng)考慮使用退熱藥物。
12. 除了疫苗中包含的肺炎鏈球菌血清型，本品不能預(yù)防肺炎鏈球菌其他血清型的感染，也不能預(yù)防其他微生物引起的侵襲性疾病，如菌血癥、腦膜炎和肺炎，也不能預(yù)防這些病原菌所致的非侵襲性感染，如中耳炎。
13. 和所有注射用兒童疫苗一樣，早產(chǎn)兒初種時要考慮到有呼吸暫停的潛在風(fēng)險。接種疫苗時仍在住院的每個極早早產(chǎn)兒（出生時≤30 孕周） ，接種后都要監(jiān)測至少 48 小時。因為這類嬰兒接種疫苗的受益很大，所以要按時接種，不能推遲。
14. 注射器柱塞墊圈和注射器針頭保護帽含有干的天然橡膠，已知對乳膠過敏或可能對乳膠過敏的人接觸或注射該產(chǎn)品時，可能會引起過敏反應(yīng)。
15. 本疫苗不宜用于成年人。妊娠期間使用和哺乳期間接種疫苗的安全性尚不明確。
16. 本品在年齡小于 6 周的嬰兒以及 10 周歲以后的兒童中的安全性和有效性尚不明確。
17. 本疫苗不能與其他疫苗/產(chǎn)品放在同一個注射器中混合。
18. 本疫苗是含有佐劑的混懸液。因此，用前要在疫苗容器內(nèi)用力搖勻。如果搖晃后容器內(nèi)的疫苗混懸液不均勻，則不能使用

藥物相互作用：本品在美國和歐洲批準(zhǔn)可與其它兒童用疫苗（DTwP, DTaP, Hib, IPV, OPV, 乙肝疫苗，MMR，水痘疫苗）同時接種。臨床研究期間，和本疫苗同時接種的疫苗包括白喉破傷風(fēng)百日咳疫苗（DTP）或白喉破傷風(fēng)無細(xì)胞百日咳疫苗（DTaP） 、b 型流感嗜血桿菌（Hib） 、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗（OPV）或滅活的脊髓灰質(zhì)炎疫苗（IPV） 、乙肝疫苗、腦膜炎球菌血清群 C 結(jié)合疫苗、麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹疫苗（MMR）以及水痘疫苗。因此, 本疫苗的安全性經(jīng)驗說明本疫苗可以納入常規(guī)免疫計劃。有些研究中，對某些抗原所產(chǎn)生抗體應(yīng)答的差別結(jié)果不一，盡管如此，這些差異預(yù)計沒有什么臨床意義。但目前在國內(nèi)暫不推薦本疫苗與其它兒童計劃免疫疫苗或常規(guī)兒童用疫苗同時接種。

臨床試驗：根據(jù)肺炎鏈球菌莢膜多糖抗原的差異，大約可鑒別出 90 余種血清型，致病的血清型在不同的年齡和地理位置的分布有所不同。
本疫苗在美國的血清型覆蓋率為 89～93%之間，已在美國人群中獲得對侵襲性疾?。↖PD）的臨床有效性評價。1988～2003 年的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，本品在歐洲的覆蓋率較低而且在不同國家和地區(qū)之間存在差異。在 2 歲以下歐洲兒童中，本疫苗可覆蓋肺炎球菌侵襲性疾病（IPD）分離株血清型的 71%～86%，及抗生素耐藥株血清型的 80%以上。兒童人群中疫苗血清型覆蓋率隨年齡增長而下降。2～5 歲歐洲兒童中，本疫苗可覆蓋大約 50%～75%導(dǎo)致肺炎球菌侵襲性疾病的臨床分離株。大齡兒童中所見 IPD 發(fā)生率下降的部分原因可能是自然獲得的免疫所致。
目前我國缺少近年肺炎鏈球菌引起侵襲性疾病和相關(guān)血清型別的流行病學(xué)資料， 還尚不明確本品在我國肺炎球菌所致侵襲性疾病的血清型覆蓋率。
1. 國外臨床研究
預(yù)防侵襲性疾病的有效性
在北美加利福尼亞 1995 年進行的一項由多種族人群參與的大規(guī)模隨機雙盲臨床試驗（NCKP）中評價了本品預(yù)防侵襲性疾病的有效性。超過 37,816 名嬰兒在 2、4、6 和 12～15 月齡時接種本疫苗或?qū)φ找呙纾– 型腦膜炎球菌結(jié)合疫苗） 。試驗時，疫苗中包括的血清型占 IPD 的 89%。
截至 1999 年，在盲態(tài)隨訪期間累計有 52 例由本疫苗血清型導(dǎo)致的侵襲性疾?。ň芯Y、還有個別腦膜炎和肺炎） ，ITT 人群試驗組發(fā)生 3 例，對照組 49 例。ITT 人群中評價血清型特異性疫苗效力為 94%（95% CI： 81，99 ） 、PP 人群為 97%（95% CI： 85，100） 。
在歐洲，考慮到本品對引起侵襲性疾病的血清型覆蓋率影響，疫苗有效性介于 65%～79%之間。在 NCKP 試驗中，對疫苗涵蓋血清型肺炎球菌所導(dǎo)致菌血癥性肺炎的有效性為 87%（95% CI ：7，99 ）。
免疫原性
疫苗誘發(fā)的對每種血清型特異性莢膜多糖所產(chǎn)生的抗體，被認(rèn)為對侵襲性疾病具有保護作用。但對侵襲性疾病各血清型的最低保護性抗體濃度尚未確定。 WHO 建議所有肺炎球菌血清型的抗體濃度≥0.35 μg/ml，則可以預(yù)測疫苗具有效預(yù)防侵襲性肺炎球菌疾病的效果。
國外在接種了 4 劑或 3 劑本疫苗的嬰兒/幼兒中，盡管血清型之間幾何平均濃度不同，但所有血清型都可見明顯的抗體應(yīng)答。所有血清型在接種 3 劑后都可見基礎(chǔ)免疫的應(yīng)答峰值，第 4 劑后可見加強?；A(chǔ)免疫后采用調(diào)理吞噬試驗測定的結(jié)果顯示，本疫苗誘發(fā)產(chǎn)生對所有疫苗血清型的功能性抗體。尚未進行嬰兒和大齡兒童完成免疫接種后（加強免疫）抗體持久性的臨床研究。
國外的臨床試驗中在本疫苗基礎(chǔ)免疫13個月后使用單純多糖疫苗（如23價肺炎球菌多糖疫苗）也可誘發(fā)7種血清型的免疫記憶應(yīng)答。
2. 國內(nèi)臨床試驗
在國內(nèi)本品進行了 3～5 月嬰兒免疫原性（基礎(chǔ)免疫和加強免疫）和安全性臨床試驗，尚未開展預(yù)防侵襲性疾病有效性的臨床研究。
在中國健康嬰兒進行的開放、 隨機、 對照研究中對免疫原性進行了評價。 3、 4、 5 月齡時與 DTaP分開或同時接種 3 劑基礎(chǔ)免疫，對照組只接種 DTaP。在第 3 劑后 1 個月時，接種本疫苗受試者的血清特異性抗體幾何平均濃度（GMC）升高并顯著高于對照組。與 DTaP 分開接種的受試者 GMC 介于 3.10?g/ml（血清型 6B）至 17.75?g/ml（血清型 14 型）之間?？贵w濃度≥0.35μg/ml 的受試者比例介于 87.88%（血清型 6B）至 100%（血清型 4，9V，14，18C）之間。在對照組中，只有 27.66%的受試者其血清型 14 抗體濃度≥0.35μg/ml，而其它血清型抗體達到這一水平的比例不到 10%。研究結(jié)果提示，本品在 3、4、5 月齡與 DTaP 分開接種，在中國嬰兒可以誘發(fā)良好的免疫應(yīng)答。詳見下表：
兩組接種前和基礎(chǔ)免疫接種后抗體濃度≥0.35μg/ml 的受試者比例

在基礎(chǔ)免疫研究階段接種了本品的兩組受試者（分別為 60，61 名）在 12～15 月齡時接種第 4劑加強免疫，表現(xiàn)出明顯的加強免疫反應(yīng)。加強免疫接種后，基礎(chǔ)免疫階段本品與 DTaP 分開接種的受試者 GMC 升高倍數(shù)從 5.13（血清型 14）到 18.46（血清型 23F） ，基礎(chǔ)免疫階段與 DTaP 同時接種的受試者 GMC 增加倍數(shù)從 9.43（血清型 14）到 27.46（血清型 23F） 。兩組各血清型 GMC 升高（接種后/接種前）都具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異（p