[科普中國]-醋酸加尼瑞克注射液

醋酸加尼瑞克注射液，本品在接受輔助生殖技術(ART)控制性卵巢刺激(COS)方案的婦女中使用，用于預防過早出現(xiàn)促黃體激素(LH)峰。1.

成份本品活性成份為：醋酸加尼瑞克
活性成份加尼瑞克(INN)是一種合成十肽，對天然生成的促性腺激素釋放激素(GnRH)具有高的拮抗活性。通過替代天然GnRH的第l、2、3、6、8、10位點上的氨基酸而形成以下肽分子式。
本品其他組份為：冰醋酸，甘露醇，注射用水，用氫氧化鈉和醋酸調節(jié)pH值。
化學名稱：N-乙酰-3-(2-萘)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶)-D-丙氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-N6-[雙(乙氨)亞甲基]-D-賴氨酰-L-亮氨酰-N6-[雙(乙氨)亞甲基]-L-賴氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰胺醋酸鹽
化學結構式：http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201509112010590363.png

分子式：C80H113N18O13Cl.2CH3COOH
分子量：1690.42
本品其他組份為：冰醋酸，甘露醇，注射用水，用氫氧化鈉和醋酸調節(jié)pH值。

性狀本品為無色的澄明溶液。

適應癥本品在接受輔助生殖技術(ART)控制性卵巢刺激(COS)方案的婦女中使用，用于預防過早出現(xiàn)促黃體激素(LH)峰。

規(guī)格0.5ml：0.25mg（以加尼瑞克計）

用法用量本品應由對治療不孕癥有豐富經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師開立處方。
劑量
本品用于預防接受COS治療過程中提早發(fā)生的LH峰。接受COS治療的患者一般在月經(jīng)周期第2或第3天開始使用卵泡刺激素(FSH)，依據(jù)卵巢反應（例如生長發(fā)育的卵泡數(shù)量和大小以及/或外周血循環(huán)中的雌二醇水平），及時給予本品(0.25mg)，每天一次，可有效預防早發(fā)LH峰的出現(xiàn)。根據(jù)臨床應用經(jīng)驗，一般在FSH用藥后第5天或第6天開始使用本品，但開始給藥的時間應根據(jù)患者的個體化卵巢反應而決定。
本品和FSH應大約同時給藥，但這兩種藥物不得混合，而且要在不同部位注射。
FSH劑量調整應基于生長發(fā)育的卵泡數(shù)量和大小進行，而不是循環(huán)中的雌二醇水平（見【藥理毒理】）。為預防多卵泡發(fā)育導致的早發(fā)LH峰，本品應連續(xù)每日治療，直至出現(xiàn)大小足夠且數(shù)量充足的卵泡后給予人絨毛膜促性腺激素(hCG)誘導卵母細胞最后的成熟。
由于加尼瑞克的半衰期原因，本品兩次注射的時間間隔以及本品最后一次注射和hCG注射的時間間隔不應超過30個小時，否則會出現(xiàn)早發(fā)的LH峰。因此，本品早晨用藥時，自進行FSH卵巢刺激的第5或第6天開始給予本品，持續(xù)整個FSH治療過程至誘發(fā)排卵的當日（包括誘發(fā)排卵當日）；本品晚間用藥時，自進行卵巢刺激的第5天開始給予本品，持續(xù)整個FSH治療過程至誘發(fā)排卵的前一夜。
本品對黃體期支持的需要還未進行研究。在臨床試驗中，根據(jù)生殖醫(yī)學中心的經(jīng)驗給予黃體期支持。
肝臟或腎臟損害受試者：本品沒有肝臟或腎臟損害受試者的使用經(jīng)驗，因此，不能給出特定的推薦劑量（見【禁忌】）。
給藥方法
本品應皮下注射，最好是在大腿部。為防止皮下脂肪萎縮，應循環(huán)更換注射部位。如果能對患者或其伴侶給予充分指導，并可獲得專家建議，可以自行注射本品。

不良反應在包括1589名接受本品治療的患者的臨床試驗中，下列不良反應及其發(fā)生率較為明顯：
全身和給藥部位反應
本品可能導致注射部位局部皮膚反應（主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅，伴或不伴腫脹）。在臨床研究的每個治療周期中，根據(jù)患者報告，注射后一小時，至少出現(xiàn)一次中度或嚴重的局部皮膚反應的發(fā)生率在接受本品治療的患者中為12%，而在接受促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑治療的患者中為25%。局部反應通常在給藥后4小時內(nèi)消失。0.3%的患者報告有不適感。
免疫系統(tǒng)紊亂
上市后監(jiān)測顯示，在給予本品的患者中，有極少病例報告在給予初次劑量時即發(fā)生超敏反應（包括各種癥狀，如皮疹，面部腫脹，呼吸困難）。
神經(jīng)系統(tǒng)紊亂
頭痛(0.4%)。
胃腸紊亂
惡心(0.5%)。
報告的其他與輔助生殖技術控制性卵巢刺激治療相關的不良反應有明顯的盆腔疼痛，腹脹，卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，異位妊娠及自然流產(chǎn)（見【注意事項】）。

禁忌對本品活性成份或其中任何輔料過敏者禁用。
對GnRH或任何其他 GnRH類似物過敏者禁用。
中度或重度腎臟或肝臟功能損害者禁用。
懷孕或哺乳期者禁用。

注意事項對有過敏體征或癥狀的婦女應特別注意觀察。在上市后不良反應監(jiān)測中，有在使用初次劑量時即出現(xiàn)超敏反應案例的報道（見【不良反應】）。在缺少臨床經(jīng)驗的情況下，不建議對有嚴重過敏情況的婦女給予本品治療。
本品的包裝材料含天然乳膠，可能導致過敏反應（見【包裝】）。
在卵巢刺激期間或之后可能會發(fā)生OHSS。必須考慮OHSS是促性腺激素刺激的內(nèi)在風險。OHSS應對癥治療，例如休息，靜脈滴注電解質溶液或膠體和肝素。
由于接受輔助生殖，尤其是體外受精(IVF)的不孕婦女，經(jīng)常有輸卵管異常的情況，異位妊娠的發(fā)生率可能增加。因此早期超聲證實宮內(nèi)孕是很重要的。
采用ART的先天性畸形發(fā)生率可能略高于自然懷孕，這被認為與父母的生物學特征（例如，產(chǎn)婦的年齡，精子特征）以及多胞胎的高發(fā)生率相關。1000多個新生兒的臨床試驗證明，采用本品進行COS治療后出生的嬰兒的先天性畸形發(fā)生率與使用GnRH激動劑進行COS治療所報告的發(fā)生率相似。
本品在體重超過90公斤的婦女中的安全性和有效性還沒有確立。
尚未對本品進行駕駛和機器操作能力影響的研究。
本品沒有進行藥物相容性研究。本品一定不能與其他藥物混合使用。
使用前請檢查注射器。僅在注射器包裝完好，且在溶液清澈，無微粒的情況下使用。
任何未使用的藥物或者廢棄的材料應該按照當?shù)氐囊筇幹谩?/p>

孕婦及哺乳期婦女用藥尚無孕婦使用加尼瑞克的臨床數(shù)據(jù)。
動物實驗中，在胚胎植入時暴露于加尼瑞克會導致胚胎再吸收（見【藥理毒理】）。這些數(shù)據(jù)與人的相關性還未知。
尚不清楚加尼瑞克是否通過母乳分泌。
懷孕和哺乳期間禁止使用本品（見【禁忌】）。

兒童用藥不適用。

老年用藥不適用。

藥物相互作用尚未進行本品與其他藥物相互作用的研究。
不能排除本品與常規(guī)藥物，包括組胺釋放藥物相互作用的可能性。

藥物過量在人體中藥物過量可能導致藥物作用時間的延長。當藥物過量時，應暫時停止本品的治療。
尚無本品對于人體的急性毒性數(shù)據(jù)。本品單劑量最高達12mg的皮下給藥臨床研究未顯示有全身不良反應。在對大鼠和猴子的急性毒性研究中，只有靜脈注射加尼瑞克超過1mg/kg和3mg/kg后觀察到非特異性毒性癥狀，如血壓過低和心動過緩。

臨床試驗國外III期臨床試驗
研究38607是以布舍瑞林長方案為對照，評估本品在接受控制性卵巢刺激的歐洲婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療人群的受試者共701名（本品組463名，布舍瑞林組238名）。主要入選標準為，年齡18-39歲，體重指數(shù)在18-29kg/m2之間，月經(jīng)周期在24至35天的正常范圍內(nèi)。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；布舍瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受治療（0.6mg/天，經(jīng)鼻給藥），14天后如達到降調節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標為取卵當天獲得的卵母細胞數(shù)。以每啟動周期計算，本品組受試者獲得的卵母細胞平均數(shù)為8.7，布舍瑞林組為9.7，差異的97.5%置信區(qū)間下限為-1.8。
研究103001是以亮丙瑞林長方案為對照，評估本品在接受控制性卵巢刺激的北美婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療人群的受試者共297名（本品組198名，亮丙瑞林組99名）。主要入選標準與研究38607相同。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；亮丙瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受皮下注射（1.0mg/天），14天后如達到降調節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標為取卵當天獲得的卵母細胞數(shù)。以每啟動周期計算，本品組受試者獲得的卵母細胞平均數(shù)為11.1，亮丙瑞林為13.5，差異的97.5%置信區(qū)間下限為-4.0。
研究38616是以曲普瑞林長方案為對照，評估本品在接受控制性卵巢刺激的歐洲和中東婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療組的受試者共337名（本品組226名，曲普瑞林組111名）。主要入選標準與研究38607相同。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；曲普瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受皮下注射（0.1mg/天），14天后如達到降調節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標為取卵當天獲得的卵母細胞數(shù)。以每啟動周期計算，本品組受試者獲得卵母細胞平均數(shù)為7.9，曲普瑞林為9.6，差異的97.5%置信區(qū)間下限為-2.4。
中國臨床試驗
研究38651是以曲普瑞林長方案為對照，評估本品在接受控制性卵巢刺激的中國婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療人群的受試者共233名（本品組113名，曲普瑞林組120名）。主要入選標準為，年齡18-35歲，體重指數(shù)在18-29kg/m2之間，月經(jīng)周期在24至35天的正常范圍內(nèi)。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；曲普瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受皮下注射（0.05mg/天），14天后如達到降調節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標為達到注射hCG標準的第一天為止，所用FSH的藥量。本品組的FSH平均需求量分別為1272.0IU，顯著低于曲普瑞林組的1415.6IU。估計治療差異為-145.0IU，95%置信區(qū)間為[-212.0;-77.9]。

藥理毒理藥理作用
促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈沖式釋放能夠刺激LH和FSH的合成和分泌。卵泡期中期和后期的LH脈沖頻率大約是每小時1次。這些脈沖體現(xiàn)在血清LH的瞬時上升。在月經(jīng)中期，GnRH的大量釋放造成LH激增。月經(jīng)中期的LH激增能引起數(shù)個生理反應，包括：排卵、卵母細胞減數(shù)分裂恢復和黃體形成。黃體形成造成血清黃體酮水平上升，同時雌二醇水平下降。
醋酸加尼瑞克是GnRH拮抗劑，可競爭性阻斷垂體促性腺細胞上的GnRH受體，以及其后的轉導通路。它產(chǎn)生一種快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。醋酸加尼瑞克對腦垂體LH分泌的抑制作用強于對FSH的抑制作用。醋酸加尼瑞克不能引起內(nèi)源性促性腺激素的首次釋放，這與拮抗作用一致。醋酸加尼瑞克停藥后48小時內(nèi)，垂體LH和FSH水平可完全恢復。
毒理研究
遺傳毒性：醋酸加尼瑞克Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。
生殖毒性：妊娠大鼠和兔自第7天開始給予醋酸加尼瑞克，劑量為10、30ug/kg/天（按體表面積計算，約0.4-3.2倍于人體劑量），可見窩吸收發(fā)生率增加，未見胎仔異常。雌性大鼠妊娠和哺乳期間給予醋酸加尼瑞克，未見子代出現(xiàn)給藥相關的生育力、體格與行為變化。
醋酸加尼瑞克注射液的抗促性腺激素作用能夠引起激素水平變化導致胚胎吸收，并造成胎兒丟失。禁止妊娠婦女使用醋酸加尼瑞克注射液。

藥代動力學國外數(shù)據(jù)
對國外女性志愿者進行0.25mg加尼瑞克的單次皮下給藥后，血藥濃度在1-2小時(tmax)內(nèi)達到峰濃度(Cmax)，約為15ng/ml。消除半衰期(t?)約為13小時，清除率約為2.4l/h。經(jīng)糞便（約75%）和尿液（約22%）排泄。本品皮下給藥后的生物利用度約為91%。
在國外女性志愿者中，本品多次皮下給藥（每日一次注射）后的藥代動力學參數(shù)與單次皮下給藥后的藥代動力學參數(shù)相似。在多次進行0.25mg/日給藥后的2-3天內(nèi)，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平，約為0.6ng/ml。
國外試驗的藥代動力學分析顯示，體重和本品血藥濃度呈反比關系。
代謝模型
血漿中主要的循環(huán)組份是加尼瑞克。加尼瑞克也是尿液中發(fā)現(xiàn)的主要化合物，糞便中只含有代謝物。代謝物為加尼瑞克在其酶切限制位點被酶切水解形成的小肽片段。本品在人體與動物中的代謝模型相似。
中國人數(shù)據(jù)
對健康中國女性志愿者進行0.25mg加尼瑞克的單次皮下給藥后約1小時，平均血藥濃度為7.88ng/mL。平均消除半衰期時間、體重標準化后的清除率和體重標準化后的分布體積估計分別為12.1小時、80mL/h/kg和1.4L/kg。

貯藏2-30°C貯藏，不得冷凍。貯藏在原包裝內(nèi)，以避光保存。

包裝一次性預填充注射器（I型硅化玻璃），含0.5ml無菌，可供使用的水溶液，用橡膠塞（不含乳膠）封閉。每個預填充注射器附帶一個針頭，針頭用天然橡膠制成的針頭護帽封閉（見【注意事項】）。
每盒裝有1支或5支注射器。

有效期24個月

執(zhí)行標準進口藥品注冊標準JX20050220