[科普中國]-辛伐他汀干混懸劑

辛伐他汀干混懸劑，高膽固醇血癥 對于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。 在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。冠心病 對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，辛伐他汀適用于： ―――減少死亡的危險(xiǎn)性； ―――減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性； ―――降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù))的幾率； ―――延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，包括減少新病灶及全堵塞的發(fā)生。1.

成份本品主要成分：辛伐他汀?；瘜W(xué)名：2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-{2-[(1S,2S,6R,8S,8R)-1,2,6,7,8,8а-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮}酯
分子式:C25H38O5
分子量:418.57

性狀本品為白色或類白色粉末，味甜。

適應(yīng)癥高膽固醇血癥
對于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時，可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。
在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者，辛伐他汀可降低膽固醇水平。
冠心病
對于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，辛伐他汀適用于：
―――減少死亡的危險(xiǎn)性；
―――減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性；
―――降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù))的幾率；
―――延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，包括減少新病灶及全堵塞的發(fā)生。

用法用量 病人在接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)降膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。
1.高膽固醇血癥：
一般起始劑量為每天10mg，晚間頓服。對于膽固醇水平輕至中度升高的患者，起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量，應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
應(yīng)定期監(jiān)測膽固醇水平，如果膽固醇水平明顯低于目標(biāo)范圍，應(yīng)考慮減少辛伐他汀的劑量。
2.冠心?。?br /> 冠心病患者可以20mg/天為起始劑量，如需要劑量調(diào)整，應(yīng)間隔四周以上，最大劑量為每天40mg，晚間頓服。
3.合并用藥：
辛伐他汀單獨(dú)應(yīng)用或與膽酸螯合劑協(xié)同應(yīng)用時均有效。一般情況下應(yīng)避免與貝特類或煙酸類藥物同時應(yīng)用。同時服用免疫抑制劑（如環(huán)孢菌素）的患者，辛伐他汀的起始劑量應(yīng)為5mg/天，且不超過10mg/天。
4.腎功能不全的病人：
由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)腎臟排泄的量很少，故中度腎功能不全的病人不必調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率＜30ml/分)的患者應(yīng)慎用本品，此類病人的起始劑量應(yīng)為5mg/天，當(dāng)劑量超過10mg/天時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。

不良反應(yīng)辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過性。在臨床對照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。
在臨床對照研究中，與藥物有關(guān)的發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)有腹痛、便秘、胃腸脹氣，發(fā)生率在0.5%～0.9%的不良反應(yīng)有疲乏無力、頭痛。
肌病的報(bào)告很罕見。
在臨床觀察、上市后的應(yīng)用中報(bào)道過下列不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血、橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。
包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀的明顯的過敏反應(yīng)綜合癥罕有報(bào)道：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合癥、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、ESR增高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。
實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：血清轉(zhuǎn)氨酶顯著和持續(xù)升高的情況罕有報(bào)道。曾報(bào)道有堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報(bào)道。

禁忌 以下情況禁用：
―――對本品任何成分過敏者。
―――活動性肝炎或無法解釋的持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者。
―――懷孕及哺乳期婦女。
―――禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。

注意事項(xiàng)1.肌肉作用:HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力并伴有CK顯著升高（高于正常值上限的10倍）。伴有或不伴有繼發(fā)性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報(bào)道。藥物相互作用引起的肌病 HMG-CoA還原酶抑制劑與單獨(dú)用藥即可引起肌病的藥物合并使用時，會增加肌病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類，以及降脂劑量 （≥1g/天）的煙酸。辛伐他汀與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑包括環(huán)孢菌素﹑米貝地爾﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑紅霉素﹑克拉霉素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮合 用，可能增加肌病的危險(xiǎn)。
2.肝臟作用臨床研究中，少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（高于正常值上限的3倍）。這些患者間斷或終止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。
3.高甘油三酯血癥辛伐他汀僅有中等程度降低甘油三酯的作用，不適合治療以甘油三酯升高為主的異常情況（如Ⅰ﹑Ⅳ及Ⅴ型高脂血癥）。
4.大量飲酒和/或有肝臟病史的患者，應(yīng)慎用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦慎用

兒童用藥兒童慎用

老年用藥老人慎用

藥物相互作用1.吉非貝齊和其它貝特類藥物﹑降脂劑量（≥1g/天）的煙酸（尼克酸）：這些藥物與辛伐他汀合用時發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加。
2.與CYP3A4的相互作用： CYP3A4的強(qiáng)抑制劑包括環(huán)孢菌素﹑米貝地爾﹑伊曲康唑﹑酮康唑﹑紅霉素﹑克拉霉素﹑HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮。
3.葡萄柚汁：常規(guī)飲用量（每日一杯250ml）所產(chǎn)生的效果很小且無臨床意義。在辛伐他汀治療期內(nèi)大量飲用（每日超過1升），則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平，應(yīng)加以避免。
4.香豆素類衍生物：對于使用香豆素類抗凝劑的患者，應(yīng)在使用辛伐他汀之前測定其凝血酶原時間，并在治療初期經(jīng)常測量，以保證凝血酶原時間無明顯變化。

藥理毒理藥理作用：
辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由極低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽固醇濃度、誘導(dǎo)LDL受體的生成而降低LDL，從而導(dǎo)致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B（Apo B）也明顯下降。因?yàn)槊總€LDL微粒包含有一分子Apo B，而在主要以LDL-C升高（不伴隨VLDL升高）患者別的脂蛋白中發(fā)現(xiàn)了很少的Apo B，提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇，而且可降低循環(huán)LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），并升高HDL-C。辛伐他汀對于脂蛋白（a）、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標(biāo)的影響尚不明確。
毒理研究：
遺傳毒性：微生物致突變實(shí)驗(yàn)（Ames），體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。
生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m2）的3倍。然而，在另一個結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg（以病人劑量80mg/天的AUC計(jì)，為人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟）的生育力實(shí)驗(yàn)中，未觀察到對生育力的影響。這兩個實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計(jì)，比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10mg/kg/天（以AUC計(jì)約為人類暴露劑量80mg/天的2倍），可見發(fā)生與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
致癌性：小鼠給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，時間為72周的致癌性實(shí)驗(yàn)表明，平均血藥濃度分別高于人口服80mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（以AUC作為總抑制活性）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。中和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比，副淚腺（嚙齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25mg/kg/天組未見對致癌性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（通過AUC計(jì)算，平均血漿藥物濃度高于人口服80mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。大鼠給予辛伐他汀25mg/kg/天連續(xù)兩年，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著升高，通過AUC計(jì)算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠連續(xù)兩年，劑量為50和100mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雄性100mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中，甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度（AUC）相當(dāng)于人每日劑量80mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。

藥代動力學(xué)男性成人口服14C標(biāo)記的辛伐他汀后，血漿總放射活性（辛伐他汀和14C-代謝物）達(dá)峰濃度時間為4小時，以后迅速降低，在給藥后12小時降至峰值的10％。在兩種動物進(jìn)行了辛伐他汀口服試驗(yàn)，其口服給藥的絕對生物利用度約為85％。辛伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，肝臟是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝臟被首過攝取，進(jìn)入體循環(huán)的辛伐他汀低于服藥劑量的5％，而其中95％與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)膽汁排泄。