[科普中國(guó)]-注射用重組人凝血因子VIII

注射用重組人凝血因子VIII，適用于甲型血友?。ㄏ忍煨阅蜃英狈Γ┗颊叱鲅目刂坪皖A(yù)防。甲型血友病患者的手術(shù)預(yù)防。本品不含血管假性血友病因子，因此不適用于治療血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）。1.

成份重組人凝血因子Ⅷ。

性狀為白色餅狀物，按標(biāo)示量加入稀釋液復(fù)溶后應(yīng)為澄明液體，無(wú)可見(jiàn)不溶性微粒。

適應(yīng)癥適用于甲型血友?。ㄏ忍煨阅蜃英狈Γ┗颊叱鲅目刂坪皖A(yù)防。甲型血友病患者的手術(shù)預(yù)防。本品不含血管假性血友病因子，因此不適用于治療血管性血友?。╲on Willebrand disease，vWD）。

規(guī)格500IU

用法用量任捷應(yīng)在有甲型血友病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。任捷的劑量和治療持續(xù)時(shí)間取決于患者因子Ⅷ缺乏的嚴(yán)重程度、出血的部位與范圍以及患者的臨床狀況。應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)調(diào)整給藥劑量。在大手術(shù)或危及生命的出血事件中，對(duì)此替代治療進(jìn)行監(jiān)控尤為重要。任捷所標(biāo)示的一個(gè)國(guó)際單位(IU)的因子Ⅷ的活性大約相當(dāng)于1ml正常人血漿中的因子Ⅷ的含量。所需因子Ⅷ劑量的計(jì)算基于實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，即每公斤體重的1IU因子Ⅷ平均可使血漿因子Ⅷ的活性升高約2IU/dL?？捎孟旅娴墓接?jì)算所需劑量：需要?jiǎng)┝浚↖U）=體重(kg)×因子Ⅷ期望升高值（IU/dL或）×0.5[(IU/kg)/(IU/dL)]對(duì)下列出血的控制和手術(shù)預(yù)防，根據(jù)以下的分期，因子Ⅷ活性不應(yīng)低于下述相應(yīng)階段的特定血漿因子活性水平（以正常值的或IU/dL表示）。

禁忌本品禁用于已知對(duì)制劑的任何成份有超敏反應(yīng)史的患者和已知對(duì)倉(cāng)鼠蛋白有超敏反應(yīng)史的患者。

注意事項(xiàng)1.一般注意事項(xiàng)：患者對(duì)任捷的臨床反應(yīng)可能存在個(gè)體差異。若使用推薦的劑量未控制出血，應(yīng)測(cè)定血漿中凝血因子Ⅷ水平，并給予足夠劑量的任捷，以獲得滿意的臨床反應(yīng)。若患者血漿因子Ⅷ水平未達(dá)到預(yù)期水平，或給予預(yù)期劑量后出血未控制，還應(yīng)懷疑是否存在抑制物（中和抗體），并應(yīng)做適當(dāng)檢測(cè)。2.過(guò)敏性反應(yīng)和重度超敏反應(yīng)：使用任捷可能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)型超敏反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)將超敏反應(yīng)（包括蕁麻疹[皮疹伴瘙癢]、全身性蕁麻疹、胸部緊壓感、哮鳴和低血）和過(guò)敏性反應(yīng)的早期癥狀告知患者。如果發(fā)生變態(tài)或過(guò)敏性反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即停用任捷，并給予適當(dāng)醫(yī)療處理，包括休克的治療。若出現(xiàn)上述癥狀，根據(jù)反應(yīng)的種類和嚴(yán)重程度，應(yīng)建議停用任捷，并進(jìn)行緊急治療。3.中和抗體：使用凝血因子Ⅷ產(chǎn)品的患者可能出現(xiàn)有活性的中和抗體（抑制物）。與使用所有凝血因子Ⅷ產(chǎn)品一樣，使用任捷時(shí)應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)呐R床觀察或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)，監(jiān)測(cè)患者是否有抑制物形成。已有在使用任捷后產(chǎn)生抑制物的報(bào)告。如果血漿中的因子Ⅷ活性未達(dá)到預(yù)期的水平，或在合適的劑量下出血沒(méi)有得到控制，則應(yīng)測(cè)定是否存在因子Ⅷ抑制物。在存在因子Ⅷ抑制物（尤其是高于5BU的高滴度抑制物）的患者中，因子Ⅷ治療可能無(wú)效，應(yīng)考慮換用其它治療方法。抑制物在既往未接受過(guò)因子Ⅷ產(chǎn)品治療的患者中很常見(jiàn)，在既往接受過(guò)治療的患者中也有報(bào)告。4.抗倉(cāng)鼠蛋白抗體的形成：任捷含有痕量中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞）蛋白。在接受任捷治療的患者中，可能會(huì)發(fā)生對(duì)該非人源哺乳動(dòng)物蛋白的超敏反應(yīng)。5.實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)檢查：根據(jù)臨床指征，應(yīng)使用一期法監(jiān)測(cè)患者血漿的因子Ⅷ活性水平，以確定達(dá)到并維持足夠的因子Ⅷ水平。推薦根據(jù)臨床指征，使用因子Ⅷ活性恢復(fù)值和其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)給藥劑量。監(jiān)測(cè)因子Ⅷ抑制物的形成。如果血漿中的因子Ⅷ活性未達(dá)到預(yù)期的水平，或在合適劑量下出血沒(méi)有得到控制，則應(yīng)測(cè)定是否存在因子Ⅷ抑制物，并采用Bethesda單位(BU)確定抑制物的滴度。6.相容性：在缺少相容性研究的情況下，復(fù)溶后的任捷不能與其它藥品共用同一導(dǎo)管或容器給藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥本品尚未進(jìn)行動(dòng)物生殖方面的研究。尚不清楚本品是否會(huì)對(duì)胎兒造成傷害，或是否會(huì)影響生殖能力。尚無(wú)關(guān)于因子Ⅷ替代治療對(duì)分娩影響的研究信息。尚不清楚本品是否會(huì)被分泌至人類乳汁中。由于甲型血友病在女性中罕有發(fā)生，因此缺乏妊娠和哺乳期應(yīng)用因子Ⅷ產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)。只有在有明確指征時(shí)才能在妊娠女性和哺乳期女性中使用本品。

老年用藥本品的臨床試驗(yàn)尚未納入≥ 65歲受試者?？傮w而言，老年患者的劑量選擇應(yīng)個(gè)體化。

藥理毒理藥理作用：活化因子Ⅷ是活化因子IX的輔因子，可加快因子X(jué)轉(zhuǎn)化為活化因子X(jué)?；罨囊蜃覺(jué)可將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白可形成不溶性凝塊。本品（注射用重組人凝血因子Ⅷ，BDDrFⅧ）是重組DNA產(chǎn)品，其功能特點(diǎn)與內(nèi)源性因子Ⅷ相當(dāng)。因子Ⅷ是甲型血友?。ǖ湫托匝巡。┗颊呷狈Φ奶禺愋阅蜃印１酒方o藥可升高因子Ⅷ的血漿水平，并可使這些患者的凝血缺陷得到暫時(shí)糾正。毒理研究：重復(fù)給藥毒性大鼠重復(fù)給藥試驗(yàn)：SD大鼠(4/性別/組)接受本品0 (溶劑)、200、400、800、1600 IU/kg/天的每日一次靜脈給藥，給藥10或11天。本試驗(yàn)的NOAEL（未觀察到毒性反應(yīng)劑量）≥1600 IU/kg/天。SD大鼠（10/性別/組）每日一次靜脈給予本品，劑量為0（溶劑）、50、250、1250 IU/kg/天，給藥4周。在本品給藥動(dòng)物中，存在對(duì)本品的劑量相關(guān)性抗體誘導(dǎo)反應(yīng)。在250和1250 IU/kg/天劑量組的少數(shù)動(dòng)物中，APTT（活化部分凝血酶原時(shí)間）輕微延長(zhǎng)。認(rèn)為APTT的輕微延長(zhǎng)繼發(fā)于抗BDDrFVIII抗體的應(yīng)答反應(yīng)，該應(yīng)答反應(yīng)可能會(huì)中和外源性重組人因子Ⅷ和大鼠內(nèi)源性因子Ⅷ活性。此中和反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)。本試驗(yàn)的NOAEL≥1250 IU/kg/天。猴重復(fù)給藥試驗(yàn)：食蟹猴每天一次靜脈給予BDDrFVIII，劑量為0 (溶劑) (1/性別)、800 (2/性別)、1250 (2/性別) IU/kg/天，共給藥7天。在第7天，與既往未接受給藥的動(dòng)物相比，4只既往接受過(guò)給藥的動(dòng)物中的3只動(dòng)物的血漿因子Ⅷ活性下降。這提示出現(xiàn)了抗體應(yīng)答，使外源性重組人因子Ⅷ和猴內(nèi)源性因子Ⅷ活性均受到中和。但在該試驗(yàn)中，未對(duì)抗BDDrFVIII抗體進(jìn)行檢測(cè)。本試驗(yàn)的NOAEL≥1250 IU/kg/天。食蟹猴（3/性別/組）靜脈給予本品 4周，劑量為0（溶劑）、50、250和1250 IU/kg/天。除進(jìn)行了全面性臨床檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查和尸檢外，還分別在試驗(yàn)前、第13、20和28天，評(píng)估了因子Ⅷ的血漿活性；在試驗(yàn)前和第28天，對(duì)抗本品抗體及其中和活性進(jìn)行了檢測(cè)。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)1只動(dòng)物死亡，3只因處于瀕死狀態(tài)而被處死。這些動(dòng)物的死亡發(fā)生于計(jì)劃采血日（第20和第28/29天）或在采血日后不久，每只動(dòng)物的主要體征是靜脈注射部位的出血和/或明顯貧血。與給藥相關(guān)的臨床體征是廣泛性出血和靜脈注射部位瘀傷。2只瀕死動(dòng)物出現(xiàn)體重下降，1只瀕死動(dòng)物出現(xiàn)食物攝入下降。在250和1250 IU/kg/天劑量組的動(dòng)物中，出現(xiàn)了劑量和時(shí)間依賴性抗BDDrFVIII抗體，并伴有APTT延長(zhǎng)、紅細(xì)胞指數(shù)(PCV、Hb和RBC計(jì)數(shù))下降，和因子Ⅷ血漿活性下降?？捎^察到的治療相關(guān)性病變僅限于靜脈注射部位及其它散在部位的出血，這些變化主要見(jiàn)于250和1250 IU/kg/天劑量組的動(dòng)物。組織學(xué)方面的治療相關(guān)性變化包括靜脈注射部位及各種其它器官的出血，包括心臟、皮下組織、膀胱、脊椎管、骨骼肌、胃腸道和結(jié)締組織。心臟是出血和水腫這類組織學(xué)病變的易發(fā)部位，并可伴繼發(fā)性炎癥及早期纖維化，有時(shí)與心肌退行性病變有關(guān)。關(guān)于本試驗(yàn)中所觀察到的所有不良影響，認(rèn)為與對(duì)重組人因子Ⅷ和猴內(nèi)源性因子Ⅷ的中和抗體應(yīng)答有關(guān)。中和抗體應(yīng)答可導(dǎo)致獲得性血友病綜合征，并易發(fā)多器官出血，以及死亡、垂死、貧血和出血誘發(fā)的炎癥。本試驗(yàn)的NOAEL為50 IU/kg/天。但在任何劑量下，均未觀察到與BDDrFVIII免疫原性無(wú)關(guān)的不良影響。致突變?cè)囼?yàn)：BDDrFVIII靜脈給藥，劑量為2490、4980、9960 IU/kg/天，小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。局部耐受性試驗(yàn)：在猴中開(kāi)展的重復(fù)給予Xyntha試驗(yàn)中，對(duì)局部注射部位進(jìn)行了鏡檢評(píng)估。所有試驗(yàn)動(dòng)物，包括對(duì)照組的注射部位均可見(jiàn)紅斑。鏡檢結(jié)果：在接受Xyntha注射的動(dòng)物中以及對(duì)照組動(dòng)物中的注射部位，可見(jiàn)輕、中度血管周圍和血管嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥和/或纖維化，并常伴有出血。接受Xyntha注射的試驗(yàn)動(dòng)物中，出血程度較對(duì)照組更重。

藥代動(dòng)力學(xué)在一項(xiàng)關(guān)鍵性交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，30例既往接受過(guò)治療的患者[PTPs] (≥ 12歲) 單次輸注本品50 IU/kg，隨后注射另一種全序列重組因子Ⅷ（FLrFⅧ，Advate?）作為對(duì)照；或首先單次輸注FLrFⅧ，隨后再應(yīng)用本品。采用一期法，測(cè)定了這兩種制品的血液內(nèi)濃度。在平均Cmax和AUC∞方面，本品與FLrFⅧ比值的90%置信區(qū)間處于預(yù)先定義的界限內(nèi)（80 %～125 %），證明本品與FLrFⅧ具有藥代動(dòng)力學(xué)等效性。此外，在本試驗(yàn)中，25例PTPs患者接受劑量為50 IU/kg的本品單次注射，之后隨訪6個(gè)月。基線與第6個(gè)月比較，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，表明本品的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)不存在時(shí)間依賴性變化；在本品的Cmax和AUC∞平均數(shù)值方面，第6個(gè)月與基線比值的90 %置信區(qū)間處于預(yù)先確定的界限內(nèi)（80 %～125 %）。

貯藏于2～8 ℃避光保存和運(yùn)輸。禁止冷凍。

有效期36個(gè)月。