[科普中國]-瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽—膽固醇的前體—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細(xì)胞表面受體數(shù)目，促進(jìn)LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。

化合物簡介瑞舒伐他?。ㄓ⒄Z：Rosuvastatin），商品名為可定，是一種他汀類藥物，與運(yùn)動(dòng)、飲食控制和減肥聯(lián)合來治療高膽固醇血癥和其他相關(guān)癥狀，也用來預(yù)防心血管疾病。瑞舒伐他汀由鹽野義制藥研發(fā)?？啥ㄊ敲绹幤蜂N量排行榜的第四名，2013年創(chuàng)造的利潤約為5.2億美元。

基本信息中文名稱：瑞舒伐他汀

中文別名：羅伐他?。涣_素他?。涣_蘇伐他??；7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基-甲磺酰-氨基)-嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸；冠脂妥；

英文名稱：Rosuvastatin

英文別名：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid; 7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-(methyl-methylsulfonyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoic acid; ZD 4522; X-Plended; Crestor;

CAS號：287714-41-4

分子式：C22H24D3FN3NaO6S

分子量：506.53800

精確質(zhì)量：506.16900

PSA：152.13000

LogP：2.14780

物化性質(zhì)密度：1.368 g/cm3

沸點(diǎn)：745.6oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：404.7oC

折射率：1.597

蒸汽壓：2.38E-23mmHg at 25°C1

結(jié)構(gòu)特征羅伐他汀雖具有他汀類藥物共有的藥效基團(tuán)二羥基庚酸部分, 但其分子的其余結(jié)構(gòu)卻與其它同類藥物迥異, 其中極性甲磺酰氨基的存在使它呈現(xiàn)較低的親脂性。 這意味著其被動(dòng)擴(kuò)散能力較低, 難于進(jìn)入非肝細(xì)胞。 但它卻可以通過選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程而為肝細(xì)胞大量攝入, 具有選擇性分布并作用于肝中 HMG-CoA 還原酶的特點(diǎn)。 同時(shí)其結(jié)構(gòu)的相對水溶性性質(zhì)還使其能夠避免在消除前即需細(xì)胞色素 P450廣泛代謝的缺陷, 與其他的藥物相互作用機(jī)率大大降低。

羅伐他汀結(jié)構(gòu)式

右圖為羅伐他汀結(jié)構(gòu)式

相關(guān)藥品說明書信息分類名稱一級分類：循環(huán)系統(tǒng)藥物 二級分類：調(diào)整血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物 三級分類：HMG輔酶A還原酶抑制劑

藥品英文名Rosuvastatin

藥品別名瑞舒伐他汀、可定、Crestor

藥物劑型羅蘇伐他汀包衣片：5mg/片；10mg/片；20mg/片；40mg/片。20～25℃密閉、防潮保存。

藥理作用1.降血脂作用

羅伐他汀降血脂作用明顯 , 一般他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)的水平為 17% ～ 54%。而羅伐他汀的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明, 劑量為80 mg時(shí), 其降 LDL-C達(dá) 65%, 是目前他汀類藥物中療效最好的。羅伐他汀可以增加 LDL受體的數(shù)量。 在人肝細(xì)胞瘤中, 羅伐他汀提高LDL受體的mRNA量比普伐他汀約多10倍。

2.對肝細(xì)胞的選擇性作用

源于肝細(xì)胞的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因, 而源于非肝細(xì)胞的膽固醇是正常細(xì)胞所必需的。 羅伐他汀的主要作用部位是肝臟, 從抑制固醇合成看,該藥對大鼠肝臟的選擇性要比對外周組織的選擇性高, 并且比普伐他汀或辛伐他汀對肝組織的選擇性要高。 通過主動(dòng)吸收過程, 羅伐他汀被吸收到肝細(xì)胞中, 它在大鼠肝細(xì)胞中對膽固醇的抑制效力比在成纖維細(xì)胞中高 1000倍。

3.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

羅伐他汀能降低血脂 , 減少脂質(zhì)浸潤和泡沫細(xì)胞形成, 對延遲動(dòng)脈粥樣硬化有利;該藥還可通過阻斷羥甲基戊二酸通路, 特別是抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而抑制平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡而穩(wěn)定粥樣斑塊,延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

藥代動(dòng)力學(xué)羅伐他汀是兩個(gè)具有最強(qiáng)的親水性的他汀類藥物之一, 它除了具有他汀類藥物共有的有效基團(tuán)二羥基庚酸部分外, 還存在極性的甲磺氨基, 呈現(xiàn)出較低的親脂性。 羅伐他汀的親水性意味著其被動(dòng)擴(kuò)散能力低, 難于進(jìn)入非肝細(xì)胞, 但它卻可通過選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程而為肝細(xì)胞大量攝入。 一項(xiàng)使用羅伐他汀 20～ 80 mg的健康男性志愿者進(jìn)行的 3項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對照、雙盲試驗(yàn)表明, 劑量與血漿最大血藥濃度(Cmax)和濃度-時(shí)間曲線下面積 (AUC0 ～ 24)均呈線性關(guān)系。 給予羅伐他汀40 mg· d-1, 7 d后發(fā)現(xiàn), 穩(wěn)態(tài)時(shí)的 Cmax為 37.0 μg· L-1, tmax為 3h, t1/2為 20.8 h, AUC0 ～ 24為 256 μg· h· L-1。 小規(guī)模非盲試驗(yàn)顯示, 該藥的藥動(dòng)學(xué)不受年齡、性別和用藥時(shí)間的影響。 在一項(xiàng)非盲、隨機(jī)、交叉試驗(yàn)中, 21例健康志愿者在 7:00或 18:00使用羅伐他汀 10 mg, 共 14 d, 沒有觀察到隨用藥時(shí)間的不同而產(chǎn)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的 Cmax和 AUC0～ 24差別。 在 6例健康男性志愿者中, 口服放射性標(biāo)記的羅伐他汀 20 mg, 有 90%出現(xiàn)在大便中, 10%隨尿排出。 在大便中, 92%為原型化合物, 8%為代謝物, 表 明該 藥 主要 以原 型排 泄。 羅伐 他 汀主 要 通過CYP2C9和 CYP2C19代謝而不通過 CYP3A4同工酶代謝, 這意味著與通過 CYP3A4同工酶代謝的其他降脂藥的相互作用降低, 從而降低了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。2

臨床應(yīng)用臨床上用于原發(fā)性高膽固醇血癥、家族性高膽 固醇血癥及其它原因引起的脂質(zhì)紊亂的治療。

有關(guān)羅伐他汀的概述、結(jié)構(gòu)特征、臨床應(yīng)用、藥理作用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。

不良反應(yīng)本品安全性和耐受性是他汀類藥中最好的一種。使用羅伐他汀647例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)比例與安慰劑比例相似(55%：53%)。在 2579名患者使用羅伐他汀常見不良反應(yīng)為咽炎(12.2%)、疼痛(6.7%)、頭痛(6.6%)、流感樣綜合征(5.3%)、肌痛(5.1%)。與普伐他汀、阿伐他汀和辛伐他汀類似。本品增加劑量并不增加不良反應(yīng)。臨床上未出現(xiàn)ALT (大于3倍正常上限)或肌磷酸激酶 (CPK，大于10倍正常上限)異常。

適應(yīng)證用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性脂質(zhì)失調(diào)的 治療。

禁忌證1.對本品過敏患者禁用。2.活動(dòng)性肝病患者禁用。3.肌病患者禁用。4.妊娠毒性分級為X，孕婦禁用。

注意事項(xiàng)1.過度飲酒者慎用。2.有肝病史的患者慎用。3.本品在大鼠乳汁中的濃度為血漿藥物濃度的3倍，哺乳期婦女慎用。4.服藥前與服藥期間接受低膽固醇飲食，服用劑量因人因治療目標(biāo)而異。5.在使用本品前及治療3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行肝功能檢查，若血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值3倍時(shí)應(yīng)停用本品或減量。6.若有不明原因肌痛、肌無力發(fā)生時(shí)或懷疑為肌病應(yīng)立即停用本品。7.在不同性別和年齡人群中使用的藥動(dòng)學(xué)無差異。8.8歲以下兒童用藥安全性尚無資料。9.輕、中度腎功能不全對本品血漿濃度無影響，重度腎功能不全者血藥濃度為正常者的3倍，嚴(yán)重肝功能不全者血藥濃度可達(dá)正常者的2倍。10.發(fā)生藥物過量采用支持治療，本品不易通過透析清除。

用法用量高膽固醇血癥及混合型血脂障礙(高脂蛋白血癥Ⅱa和Ⅱb型)：口服，推薦起始劑量10mg，常用劑量5～40mg，每日1次，飯前或飯后服用。 純合子家族性高膽固醇血癥：口服，推薦起始劑量20mg，每日1次，最大日劑量40mg。 亞裔患者：推薦開始劑量5mg，每日1次，劑量可根據(jù)情況調(diào)整為每日5mg、10mg、20mg。 正在服用環(huán)孢素的患者：推薦劑量5mg，每日1次。 嚴(yán)重腎功能不全患者(肌酐清除率