[科普中國(guó)]-吡非尼酮

吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，化學(xué)名為5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮，是一種白色或淡黃色結(jié)晶性粉末。其能夠防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成；由日本鹽野義于 2008 年上市，已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，是第一個(gè)通過重復(fù)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明對(duì)特發(fā)性肺纖維化( IPF) 有一定療效的藥物；且該藥在腎間質(zhì)纖維化、肝纖維化等纖維化疾病也有較好療效；同時(shí)還在腎臟疾病( 局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥) 、肥厚性心肌病、成年人 I 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、青少年 I 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤、糖尿病伴有腎臟疾病、子宮平滑肌瘤的Ⅱ期臨床研究等方面有廣泛應(yīng)用。

化合物基本信息中文名稱：哌非尼酮

中文別名：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮；吡非尼酮;1

英文名稱：pirfenidone

英文別名：5-Methyl-N-phenyl-2-1H-pyridone；amr-69；S-7701； 5-Methyl-1-phenyl-2-pyridone；5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone；5-methyl-1-phenyl-pyridin-2-one；5-methyl-1-phenyl-2-pyridone；5-Methyl-1-phenylpyridin-2(1H)-one；TORASEMIDETECHPIRFENIDONE； 5-methyl-1-phenyl-1H-pyridin-2-one；1

CAS號(hào)：53179-13-8

分子式：C12H11NO1

分子量：185.222001

精確質(zhì)量：185.08400

PSA：22.00000

LogP：2.14590

物化性質(zhì)密度：1.137 g/cm31

熔點(diǎn)：96-97oC

沸點(diǎn)：329.1oC at 760 mmHg1

閃點(diǎn)：152.7oC1

折射率：1.5921

儲(chǔ)存條件：存儲(chǔ)在常溫常壓下

安全信息符號(hào)：GHS07

信號(hào)詞：警告

危害聲明：H302

海關(guān)編碼：29333990901

WGK Germany：3

危險(xiǎn)類別碼：R221

安全說明：S36

RTECS號(hào)：UV11482001

危險(xiǎn)品標(biāo)志：Xn

用途主要用于治療特發(fā)性肺纖維化,抑止肺部炎癥和過量膠原沉積。1

合成路線

藥品簡(jiǎn)介藥理作用PFD是一種有效的細(xì)胞因子抑制劑，通過調(diào)節(jié)或抑制某些因子，抑制成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，減少細(xì)胞增殖和基質(zhì)膠原合成。同時(shí)，PFD 還可抑制炎性介質(zhì)分泌、減少脂質(zhì)過氧化等，發(fā)揮其抗炎和抗氧化作用。2
1.抑制膠原合成2
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ( bFGF) 、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β ( transforming growth factor－β，TGF－β) 、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子( connective tissue growth factor，CTGF) 和金屬蛋白酶組織抑制劑 1 ( TIMP － 1)是與纖維化疾病有關(guān)、能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)、增加基質(zhì)膠原的合成以及阻止細(xì)胞外基質(zhì)( ECM)降解的生長(zhǎng)因子，在器官纖維化過程中存在不同程度的表達(dá)。PFD 能夠減少肺、腎等器官成纖維細(xì)胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP － 1 的表達(dá)，并與膠原合成和基質(zhì)減少呈相關(guān)性。
Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的產(chǎn)生也與基質(zhì)膠原的合成密切相關(guān)。PFD 在降低 TGF－β 表達(dá)的同時(shí)，還可減少 αⅠ型膠原的產(chǎn)生。PFD 也可抑制肺纖維化模型Ⅰ型膠原的表達(dá)。除此，PFD 對(duì)于Ⅲ型膠原 mRNA 的表達(dá)也有抑制作用，可減少Ⅲ型膠原的合成。
2.抗炎作用2
PFD 可不同程度地抑制炎性介質(zhì)發(fā)揮其抗炎作用。當(dāng)炎癥因子在肺內(nèi)過度表達(dá)就會(huì)加劇炎癥反應(yīng)，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最終發(fā)生纖維化。PFD 主要通過抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)、降低血管通透性、減少中性粒細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的集聚等來發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而阻止或減緩臟器組織的纖維化程度。

3.抗氧化作用2
PFD 主要通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和減輕氧化應(yīng)激來發(fā)揮其抗氧化效應(yīng)。

藥動(dòng)學(xué)動(dòng)物組23

鼠靜脈注射本品 400 mg·kg-1后,藥物按二房室模型從血漿中清除 , 血漿清除率 0.10mL·min-1·g-1, 表觀分布容積為 0.6 mL·g-1, 半衰期為 8.6min , 靜注后吡非尼酮迅速分布于體液中 , 5 min 后組織內(nèi)藥物濃度達(dá)峰值, 以肝臟、腎臟、肺臟等血流豐富的部位濃度較高 ,脂肪組織濃度較低;大鼠口服吡非尼酮 250 ～ 300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度為25.7 %, 服用 14 d 后 24 h 平均血藥濃度為(1.9 ±0.1)μg·mL-1;97%的代謝產(chǎn)物從腎臟排泄,24 h 排泄量占總排泄量的 97%。

人類臨床組23

1、空腹時(shí)單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時(shí)，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時(shí)曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表）

低、中、高三個(gè)劑量組各12名中國(guó)健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個(gè)劑量組。人體藥代動(dòng)力學(xué)過程符合線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，測(cè)得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。

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2、餐后給藥對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時(shí)單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進(jìn)食Cmax、AUC會(huì)降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)會(huì)延長(zhǎng)。

（見下表）

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3、多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計(jì)18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時(shí)間呈同樣的趨勢(shì),服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。

適應(yīng)癥1. 特發(fā)性肺纖維化變性2

特發(fā)性肺纖維化( Idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種原因不明、預(yù)后不良、病死率高的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病。而 PFD 是一種抗炎、抗纖維化制劑，可用于 IPF 的治療。

2.肝纖維化

3.腎纖維化疾病

4.多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥( multiple sclerosis，MS) 是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫有關(guān)的炎癥及脫髓鞘疾病。與之有關(guān)的免疫因素是星狀細(xì)胞、膠細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的活化和淋巴細(xì)胞的增加，而 PFD 具有抑制細(xì)胞活化的特性。2

5.心肌組織纖維化

心血管疾病如高血壓、心肌病和房顫均可導(dǎo)致心肌組織纖維化，進(jìn)而使疾病惡化或發(fā)展。用 PFD 治療進(jìn)行性假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良所導(dǎo)致的心肌病，可抑制心肌纖維化，改善心臟功能。PFD 通過抑制纖維變性來減少心肌重塑和房顫的發(fā)生。2

6.腫瘤性疾病：神經(jīng)纖維瘤、子宮平滑肌瘤、惡性膠質(zhì)瘤。

7.器官移植后纖維化的預(yù)防

8.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

用法用量本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時(shí)，吡非尼酮在血液中濃度會(huì)明顯升高，很可能會(huì)出現(xiàn)副作用，因而餐后服用為宜。3

本品的初始用量為每次200mg，每日3次,希望能在兩周的時(shí)間內(nèi)，通過每次增加200mg 劑量，最后將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg)；應(yīng)密切觀察患者用藥耐受情況， 若出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀、對(duì)日光或紫外線燈的皮膚反應(yīng)、肝功能酶學(xué)指標(biāo)的顯著改變和體重減輕等現(xiàn)象時(shí),可根據(jù)臨床癥狀減少用量或者停止用藥，在癥狀減輕后，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調(diào)整在每次400mg(每日1200mg)以上。3

不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心，消化不良，嘔吐，厭食3

皮膚疾?。汗膺^敏，出現(xiàn)皮疹3

可能出現(xiàn)肝功能損害：隨天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等的升高而出現(xiàn)肝功能損害，甚至有可能發(fā)生肝功能衰竭，要定期檢查肝功。3

神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡，暈眩，行走不穩(wěn)感。3

罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)3

（1）肝功能損害、黃疸(0.1%-1%)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會(huì)發(fā)生肝功能衰竭，所以要認(rèn)真進(jìn)行定期的檢查，確認(rèn)異常情況發(fā)生時(shí)，要停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

（2）嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。

（3）嚴(yán)重的光敏反應(yīng)罕見，日光或紫外燈照射可致嚴(yán)重皮膚光敏反應(yīng)，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時(shí)需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。

禁忌（1） 對(duì)本品任何成分過敏的患者禁用3

（2） 中毒肝病患者禁用

（3） 妊娠及哺乳期患者禁用3

（4） 有嚴(yán)重腎功能障礙或需要透析患者禁用

（5） 需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強(qiáng)迫性精神障礙的藥物）3

注意事項(xiàng)1、藥物漏服

漏服吡非尼酮需在隨后補(bǔ)服，但須保證每次服藥的間隔超過3小時(shí)且不能一次服用多次劑量的吡非尼酮。3 2、停藥
連續(xù)停藥超過14天需從最初劑量開始服藥。3

3、避免感冒3

不論是否服用艾思瑞，肺纖維化患者都應(yīng)該注意避免感冒和流感，因?yàn)?，感冒或流感可能?huì)導(dǎo)致病情急性加重或身體不適，所以應(yīng)注意預(yù)防感冒。日常生活請(qǐng)注意以下幾點(diǎn)：
●避免在人口密集處活動(dòng)，冬天應(yīng)帶口罩，外出回家后請(qǐng)立即漱口和洗手。
●保持室內(nèi)空氣暢通和相應(yīng)的濕度。
●寒冷的季節(jié)盡量避免經(jīng)常外出。
●在咨詢醫(yī)生同意的情況下，每年注射預(yù)防流感的疫苗。
4、肝腎功能不全者3

輕、中度腎功能受損者無需調(diào)整劑量，肌酐清除率