[科普中國(guó)]-氟桂利嗪

氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子拮抗劑，對(duì)動(dòng)脈有選擇性作用，但不影響心率及血壓，其安全性較桂利嗪高。故對(duì)缺血性缺氧有保護(hù)作用。氟桂利嗪可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)偏頭痛的療效優(yōu)于苯噻啶，對(duì)眩暈癥優(yōu)于桂利嗪，對(duì)腦血管病則優(yōu)于己酮可可堿。

化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱：氟桂利嗪

中文別名：氟桂嗪；(E)-1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-(3-苯基-3-丙烯基)哌嗪；氟苯桂嗪；氟桂嗪；西比靈；孚瑞爾；米他蘭；福拿新；奧力?？?；腦靈；氟腦嗪；氟苯肉桂嗪；斯比林；氨芐哌烯苯；氟桂苯嗪；西比林

英文名稱：Flunarizine

英文別名：(E)-1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-(cinnamyl)piperazine；1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenyl-2-propenyl]piperazine; (e)-piperazin；Sibelium

CAS號(hào)：52468-60-7

分子式：C26H26F2N2

結(jié)構(gòu)式：

分子量：404.49500

精確質(zhì)量：404.20600

PSA：6.48000

LogP：5.26100

物化性質(zhì)密度：1.17 g/cm3

沸點(diǎn)：511.3oC at 760 mmHg

折射率：1.6061

本品常用其鹽酸鹽，為白色粉末，無(wú)臭，無(wú)味。本品在甲醇或乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在水中極微溶解，在苯中幾乎不溶。

藥典標(biāo)準(zhǔn)【鑒別】（1)取本品約l0mg，加乙醇3ml，振搖溶解后，加氫氧化鉀試液2滴，搖勻，加高錳酸鉀試液1 滴，紫色立即消失。(2) 取本品約6mg，加乙醇5ml與鹽酸溶液（取稀鹽酸24ml加水至1000ml)5ml溶解后，搖勻，量取適量，加上述鹽酸溶液制成每lml中含12μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄IV A) 測(cè)定，在226nm與253nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在221nm與234nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。(3) 本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集379圖）一致。(4) 取本品約5mg，加乙醇lml溶解后，顯氯化物的鑒別748反應(yīng)（附錄Ⅲ)。

【檢查】 酸度 取本品0.25g，加水20ml，攪拌5分鐘，濾過(guò)，取濾液依法測(cè)定（附錄Ⅵ H )，pH值應(yīng)為1.5～3.0。溶液的澄清度與顏色 取本品2.5g，置25ml量瓶中，加聚乙二醇400-水-乙醇（5：2：3)適量，超聲處理使溶解并稀釋至刻度，搖勻，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄Ⅸ B)比較，不得更濃；如顯色，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄Ⅵ A )，在400nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，不得過(guò)0.07。有關(guān)物質(zhì) 取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每lml中約含0.lmg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相定量稀釋成每lml中含lμg的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法（附錄V D )試驗(yàn)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀1.36g，加水溶解并稀釋成1000ml，加三乙胺4ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5)(75：25)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為253nm。理論板數(shù)按鹽酸氟桂利嗪峰計(jì)算不低于3000；鹽酸氟桂利嗪峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%；再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（1.0%)。干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)1.0 % (附錄W L )。熾灼殘?jiān)?取本品l.0g，依法檢査（附錄M N)，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%.重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢査（附錄Ⅵ H第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。

【含量測(cè)定】取本品約0.2g，精密稱定，加乙醇70ml溶解后，照電位滴定法（附錄Ⅶ A)，用氫氧化鈉滴定液（0.lmol/L)滴定，以第二突躍點(diǎn)所消耗滴定液的體積計(jì)算，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lml氫氧化鈉滴定液（0.lmol/L )相當(dāng)于23.87mg的C26H26F2N2?2HC1。

【類別】血管擴(kuò)張藥。

【貯藏】遮光，密封保存。

藥物說(shuō)明藥理作用1.抑制血管收縮：對(duì)血管收縮物質(zhì)引起的持續(xù)性血管收縮有持久的抑制作用，對(duì)基底動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈作用更明顯。在用于缺血性腦血管病時(shí)，可避免竊血現(xiàn)象。

2.保護(hù)腦組織，腦組織缺血缺氧時(shí)可致大量鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)而引起鈣超載，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損壞。氟桂利嗪能透過(guò)血-腦脊液屏障，而減輕腦細(xì)胞缺血缺氧性損壞。

3.保護(hù)血管內(nèi)皮組織：可防止內(nèi)皮細(xì)胞的缺氧性損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的鈣超載起到防治作用。

4.對(duì)紅細(xì)胞的作用：能抑制缺血及酸中毒后紅細(xì)胞因攝鈣增加而產(chǎn)生的鋸齒狀改變，降低紅細(xì)胞脆性，增加變形能力，降低血液粘滯度。

5.前庭抑制作用：可增加耳蝸內(nèi)輻射小動(dòng)脈血流量，改善前庭器官微循環(huán)，對(duì)眼震顫及眩暈起到抑制作用。

6.其他作用：氟桂利嗪尚有抗癲癇作用；能抑制組胺引起的血管通透性增加，可防止血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮造成的細(xì)胞間隙擴(kuò)大，從而減輕肢端腫脹、過(guò)敏性休克及支氣管收縮：可抑制血小板釋放的前列腺素、血清素和血栓素，等鈣依賴性物質(zhì)對(duì)血管平滑肌的作用，可明顯減輕心肌缺血，對(duì)冠狀動(dòng)脈閉塞引起的室性心律失常亦可起到抑制作用。氟桂利嗪對(duì)心臟慢鈣通道無(wú)阻滯作用，故對(duì)心臟收縮和傳導(dǎo)無(wú)影響。對(duì)腦血管的擴(kuò)張作用較好，而對(duì)心肌血管的擴(kuò)張作用較差，不影響心率及血壓，其安全性較桂利嗪高。氟桂利嗪為一種非選擇性的鈣離子拮抗劑，可阻滯各種病因刺激下過(guò)量的鈣離子跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而造成細(xì)胞損傷或死亡，對(duì)血管平滑肌有直接擴(kuò)張作用，能顯著改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)，對(duì)心臟的收縮和傳導(dǎo)沒(méi)有明顯影響。

藥代動(dòng)力學(xué)口服后經(jīng)胃腸道吸收，2～4h達(dá)血藥濃度峰值，連續(xù)服用5～6周達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度。血漿蛋白結(jié)合率為90%，9%分布于血細(xì)胞中，分布的組織濃度高于血漿濃度?？赏ㄟ^(guò)血-腦脊液屏障。肝臟為主要代謝器官，原形藥及代謝產(chǎn)物主要從膽汁經(jīng)糞便排出。平均消除t1/2為18天。氟桂利嗪預(yù)防偏頭痛發(fā)作、抑制前庭刺激、減輕腦和外周血管循環(huán)障礙癥狀的療效比桂利嗪強(qiáng)。氟桂利嗪還有藥效維持時(shí)間長(zhǎng)、副作用少、服藥方便等優(yōu)點(diǎn)。

適應(yīng)癥①腦動(dòng)脈缺血性疾病，如腦動(dòng)脈硬化、短暫性腦 缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞和腦血管痙攣。②由前庭刺 激或腦缺血引起的頭暈、耳鳴、眩暈。③血管性偏頭痛的防治。④癲癇輔助治療。⑤周圍血管?。洪g歇性跛行、下肢靜 脈曲張及微循環(huán)障礙、足踝水腫等。

用法用量由于劑型及規(guī)格不同，用法用量請(qǐng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書或遵醫(yī)囑。

不良反應(yīng)1.抑郁癥：有抑郁病史的女性患者尤易發(fā)生此種反應(yīng)；

2.錐體外系反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)徐緩、強(qiáng)直、靜坐不能、口頜運(yùn)動(dòng)障礙、震顫等，老年人較易發(fā)生。

3.少見(jiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道有胃灼熱感、惡心、胃痛。失眠、焦慮。其他還有乳溢、口干、肌肉疼痛及皮疹。如用藥后出現(xiàn)神情呆滯、錐體外系副作用時(shí)應(yīng)停藥。

禁忌癥①對(duì)本藥或桂利嗪過(guò)敏者、腦出血性疾病急性期、帕金森及錐體外系疾病、有抑郁癥病史者禁用。②妊娠及哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)1.（1）肝功能不全者；（2）駕駛員或機(jī)器操作者（可影響機(jī)械操作能力，以免發(fā)生意外）。

2.藥物對(duì)老人前影響：老年患者長(zhǎng)期治療更易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，應(yīng)慎用。

3.藥物對(duì)妊娠的影響：雖然尚無(wú)致畸和影響胚胎發(fā)育的研究報(bào)告，但原則上孕婦禁用。

4.藥物對(duì)哺乳的影響：氟桂利嗪可隨乳汁分泌，故哺乳期婦女禁用。

5.服用氟桂利嗪時(shí)不得用含酒精的飲料沖服。

6.氟桂利嗪口服對(duì)預(yù)防偏頭痛有效，靜脈內(nèi)用藥對(duì)治療急性偏頭痛有效。在治療偏頭痛時(shí)，氟桂利嗪與環(huán)扁桃酯、尼莫地平、美西麥角和普萘洛爾的療效相似或更有效。

7.氟桂利嗪對(duì)降低急性缺血性腦卒中的發(fā)病率或死亡率無(wú)效。

8.與大多數(shù)鈣拮抗劑不同，氟桂利嗪尚未被用于高血壓和心絞痛的治療。

9.臨床應(yīng)用提示，特發(fā)性震顫患者及有特發(fā)性震顫家族史、錐體外系反應(yīng)史或帕金森病史的65歲以上的患者更易發(fā)生氟桂利嗪誘導(dǎo)的帕金森病。對(duì)這些患者應(yīng)避免長(zhǎng)期治療。

10.慢性腎衰竭患者可以應(yīng)用氟桂利嗪，并有改善腎功能的可能。

11.用于治療眩暈時(shí)，應(yīng)在控制癥狀后及時(shí)停藥，初次療程通常少于2個(gè)月。治療慢性眩暈癥1個(gè)月或突發(fā)性眩暈癥2個(gè)月后，如癥狀未見(jiàn)任何改善，則應(yīng)停藥。

12.應(yīng)嚴(yán)格控制藥物應(yīng)用劑量，當(dāng)應(yīng)用維持劑量達(dá)不到治療效果或長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)錐體外系體征時(shí)，應(yīng)當(dāng)減量或停藥。

13.如治療過(guò)程中疲憊現(xiàn)象逐漸加劇，則應(yīng)停止氟桂利嗪治療。

14.駕駛員或機(jī)器操作者，如出現(xiàn)較重不良反應(yīng)，除停藥外應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)治療。

15.用藥過(guò)量時(shí)可見(jiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜作用和乏力。處理可用藥用炭、催吐藥、洗胃及支持療法，目前尚無(wú)特效解毒藥。

藥物相互作用1.在應(yīng)用抗癲癇藥物治療的基礎(chǔ)上加用氟桂利嗪可以提高抗癲癇效果。

2.氟桂利嗪與催眠藥或鎮(zhèn)靜劑合用，可加強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用。

3.放射治療患者合用氟桂利嗪，可提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力10～20倍。

4.氟桂利嗪與胺碘酮合用，可引起心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯等病情的加重。故病竇綜合綜合征或不完全房室傳導(dǎo)阻滯的患者應(yīng)避免合用胺碘酮。

5.氟桂利嗪與β腎上腺素受體阻滯劑合用，可引起低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯。如果合用應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)心功能，特別是具有潛在心力衰竭或心動(dòng)過(guò)緩的患者。

6.氟桂利嗪與卡馬西平合用，可增加卡馬西平的毒性。

7.氟桂利嗪與非甾體抗炎藥合用，可增加胃腸道出血的危險(xiǎn)。

8.氟桂利嗪與口服抗凝血藥合用，可增加胃腸道出血的危險(xiǎn)。

9.與苯妥英鈉，卡馬西平合用，可降低氟桂利嗪的血藥濃度。

10.與利福平合用，有可能降低氟桂利嗪的療效。氟桂利嗪與酒精合用，可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度鎮(zhèn)靜作用。

專家點(diǎn)評(píng)氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子拮抗劑，對(duì)動(dòng)脈有選擇性作用，但不影響心率及血壓，其安全性較桂利嗪高。故對(duì)缺血性缺氧有保護(hù)作用。氟桂利嗪可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)偏頭痛的療效優(yōu)于苯噻啶，對(duì)眩暈癥優(yōu)于桂利嗪，對(duì)腦血管病則優(yōu)于己酮可可堿。

中毒氟桂利嗪（氟腦嗪、腦靈）為哌嗪類鈣拮抗劑其毒理作用與桂利嗪相似。口服每次5～10mg，2/d。LD50小鼠口服為3g/kg。

臨床表現(xiàn)

參見(jiàn)桂利嗪的相關(guān)內(nèi)容：

1.不良反應(yīng)

鎮(zhèn)靜、疲倦、嗜睡、體重增加、皮疹、惡心、食欲缺乏。

2.中毒表現(xiàn)

（1）抑郁癥。

（2）錐體外系癥狀、震顫及產(chǎn)生或加重帕金森病，緩慢性運(yùn)動(dòng)障礙。

（3）個(gè)別患者可產(chǎn)生紅斑狼瘡樣綜合征。

治療

氟桂利嗪中毒的治療要點(diǎn)為：

參見(jiàn)桂利嗪的相關(guān)內(nèi)容：

1.大量口服時(shí)應(yīng)催吐、洗胃、導(dǎo)瀉。

2.長(zhǎng)期服用產(chǎn)生中毒表現(xiàn)者應(yīng)立即停藥。

3.對(duì)癥治療。

制劑片劑、膠囊：5mg

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