[科普中國]-雙烯合成

雙烯合成即狄爾斯－阿爾德反應(yīng)（Diels-Alder反應(yīng)，或譯作狄爾斯-阿德爾，第爾斯-阿德爾等等），由共軛雙烯與烯烴或炔烴反應(yīng)生成六元環(huán)的反應(yīng)，是有機化學(xué)合成反應(yīng)中非常重要的碳碳鍵形成的手段之一，也是現(xiàn)代有機合成里常用的反應(yīng)之一。

關(guān)于雙烯合成雙烯合成即狄爾斯－阿爾德反應(yīng)（Diels-Alder反應(yīng)，或譯作狄爾斯-阿德爾，第爾斯-阿德爾等等），由共軛雙烯與烯烴或炔烴反應(yīng)生成六元環(huán)的反應(yīng)，是有機化學(xué)合成反應(yīng)中非常重要的碳碳鍵形成的手段之一，也是現(xiàn)代有機合成里常用的反應(yīng)之一。
反應(yīng)有豐富的立體化學(xué)呈現(xiàn)，兼有立體選擇性、立體專一性和區(qū)域選擇性等。1

分類外型加成在雙烯加成反應(yīng)（狄爾斯一阿爾德反應(yīng)）中，當(dāng)二烯烴為環(huán)狀化合物、親雙烯體為不對稱結(jié)構(gòu)時，反應(yīng)可以按兩種方式進行。親雙烯試劑較小的一邊位于雙烯環(huán)下邊時，稱為外型加成，得到外型加成產(chǎn)物。1

內(nèi)型加成在雙烯加成反應(yīng)（狄爾斯一阿爾德反應(yīng)）中，當(dāng)二烯烴為環(huán)狀化合物、親雙烯體為不對稱結(jié)構(gòu)時，反應(yīng)可以按兩種方式進行。親雙烯試劑較小的一邊位于雙烯環(huán)上邊時，稱為內(nèi)型加成，得到內(nèi)型加成產(chǎn)物。1

發(fā)現(xiàn)雙烯合成是1928年由德國化學(xué)家奧托·迪爾斯（Otto Paul Hermann Diels） 和他的學(xué)生庫爾特·阿爾德（Kurt Alder）發(fā)現(xiàn)的，他們因此獲得1950年的諾貝爾化學(xué)獎。
最早的關(guān)于狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的研究可以上溯到1892年。齊克（Zinke）發(fā)現(xiàn)并提出了狄爾斯-阿爾德反應(yīng)產(chǎn)物四氯環(huán)戊二烯酮二聚體的結(jié)構(gòu)；稍后列別捷夫（Lebedev）指出了乙烯基環(huán)己烯是丁二烯二聚體的轉(zhuǎn)化關(guān)系。但這兩人都沒有認(rèn)識到這些事實背后更深層次的東西。
1906年德國慕尼黑大學(xué)研究生阿爾布萊希特（Albrecht）按導(dǎo)師惕勒（Thiele）的要求做環(huán)戊二烯與酮類在堿催化下縮合，合成一種染料的實驗。當(dāng)時他們試圖用苯醌替代其他酮做實驗，但是苯醌在堿性條件下很容易分解。實驗沒有成功。阿爾布萊希特發(fā)現(xiàn)不加堿反應(yīng)也能進行，但是得到了一個沒有顏色的化合物。阿爾布萊希特提了一個錯誤的結(jié)構(gòu)解釋實驗結(jié)果。
1920年德國人馮·歐拉（von Euler）和學(xué)生約瑟夫（Joseph）研究異戊二烯與苯醌反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。他們正確地提出了狄爾斯-阿爾德產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，也提出了反應(yīng)可能經(jīng)歷的機理。事實上他們離狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)非常近了。但馮·歐拉并沒有深入研究下去，因為他的主業(yè)是生物化學(xué)（后因研究發(fā)酵而獲諾貝爾獎），對狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的研究純屬娛樂消遣性質(zhì)的，所以狄爾斯-阿德爾反應(yīng)再次沉沒下去。
1921年，狄爾斯和其研究生巴克（Back）研究偶氮二羧酸乙酯（半個世紀(jì)后因光延反應(yīng)而在有機合成中大放光芒的試劑）與胺發(fā)生的酯變胺的反應(yīng)，當(dāng)他們用2-萘胺做反應(yīng)的時候，根據(jù)元素分析，得到的產(chǎn)物是一個加成物而不是期待的取代物。狄爾斯敏銳地意識到這個反應(yīng)與十幾年前阿爾布萊希特做過的古怪反應(yīng)的共同之處。這使他開始以為產(chǎn)物是類似阿爾布萊希特提出的雙鍵加成產(chǎn)物。狄爾斯很自然地仿造阿爾布萊希特用環(huán)戊二烯替代萘胺與偶氮二羧酸乙酯作用，結(jié)果又得到第三種加成物。通過計量加氫實驗，狄爾斯發(fā)現(xiàn)加成物中只含有一個雙鍵。如果產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是如阿爾布萊希特提出的，那么勢必要有兩個雙鍵才對。這個現(xiàn)象深深地吸引了狄爾斯，他與另一個研究生阿爾德一起提出了正確的雙烯加成物的結(jié)構(gòu)。1928年他們將結(jié)果發(fā)表。這標(biāo)志著狄爾斯-阿德爾反應(yīng)的正式發(fā)現(xiàn)。從此狄爾斯、阿德爾兩個名字開始在化學(xué)史上一閃一閃的。
在他們的論文兩個作者很深遠(yuǎn)地看到了這個反應(yīng)對有機合成觀念的顛覆作用，他們預(yù)言了該反應(yīng)日后將在天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域的重大意義。當(dāng)然兩人在文章中也透露出地主惡霸的作風(fēng)。先是在文章開頭把阿爾布萊希特提出的錯誤結(jié)構(gòu)這件事用很惡毒的語言痛批一頓。在文章最后又聲明兩人對該反應(yīng)有專屬權(quán)，不允許其他人使用（英譯：We explicitly reserve for ourselpes the application of the reaction discovered by us to the solution of such problems.）。當(dāng)然，科學(xué)界不把這些話當(dāng)回事。狄爾斯、阿爾德兩人后來卷入該反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)權(quán)紛爭中，分散了精力，沒能實現(xiàn)他們預(yù)言的“在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用”。
1950年，伍德沃德第一個開創(chuàng)了狄爾斯-阿爾德反應(yīng)在全合成中的應(yīng)用。從此以后，合成大師們用睿智的大腦把狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的應(yīng)用發(fā)揮到了爐火純青的極致。
值得指出的是，在伍德沃德之前，中國化學(xué)家莊長恭曾經(jīng)嘗試過用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)來合成甾體化合物，但是由于當(dāng)時缺乏對狄爾斯-阿爾德反應(yīng)區(qū)域選擇性的控制的知識而失敗了。1

機理雙烯合成反應(yīng)是共軛雙烯體系與烯或炔鍵發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)而得環(huán)己烯或1,4-環(huán)己二烯環(huán)系的反應(yīng)。1928年德國化學(xué)家O.P.H.狄爾斯和K.阿爾德在研究丁二烯與順丁烯二酐作用時發(fā)現(xiàn)這類反應(yīng)：在這類反應(yīng)中，與共軛雙烯作用的烯和炔稱為親雙烯體。親雙烯體上的吸電子取代基（如羰基、氰基、硝基、羧基等）和共軛雙烯上的給電子取代基都有使反應(yīng)加速的作用。這類反應(yīng)具有很強的區(qū)位和立體選擇性。當(dāng)雙烯和親雙烯體兩者都有適當(dāng)?shù)娜〈?，使反?yīng)可能發(fā)生不同區(qū)位而得到兩種產(chǎn)物時，事實上只有一種是主要的。例如異戊二烯與丁烯酮反應(yīng)，以得到甲基-（4-甲基-3-環(huán)己烯基）-甲酮為主：在立體化學(xué)方面，這類反應(yīng)都是順式加成的，而且當(dāng)反應(yīng)物有可能生成內(nèi)型和外型兩種產(chǎn)物時，一般只得內(nèi)型化合物，例如環(huán)戊二烯與順丁烯二酐的反應(yīng)：這些立體選擇性不但符合大量的實驗事實，而且在理論上也能用分子軌道對稱守恒原理加以解釋。
狄爾斯-阿爾德反應(yīng)一般是可逆的，這種可逆性在合成上有時得到很好的應(yīng)用。例如，在實驗室要用少量丁二烯時，就可將環(huán)己烯進行熱解制得。2-環(huán)丙烯基甲酸甲酯的合成也是利用了狄爾斯-阿爾德反應(yīng)及其逆反應(yīng)。

這是一個一步完成的協(xié)同反應(yīng)。沒有中間體存在，只有過渡態(tài)。一般條件下是雙烯的最高含電子軌道（HOMO）與親雙烯體的最低空軌道（LUMO）相互作用成鍵。由于是不涉及離子的協(xié)同反應(yīng)，故普通的酸堿對反應(yīng)沒有影響。但是路易斯酸可以通過絡(luò)合作用影響最低空軌道的能級，所以能催化該反應(yīng)。2

立體化學(xué)狄爾斯-阿爾德反應(yīng)有如下規(guī)律：
1、區(qū)域選擇性：反應(yīng)產(chǎn)物往往以“假鄰對位”產(chǎn)物為主。即若把六元環(huán)產(chǎn)物比作苯環(huán)，那么環(huán)上官能團（假設(shè)有兩個官能團）之間的相互位置以鄰位，或者對位為主。

2、立體選擇性：反應(yīng)產(chǎn)物以“內(nèi)型”為主，即反應(yīng)主產(chǎn)物是經(jīng)過“內(nèi)型”過渡態(tài)得到的。

3、立體專一性：加熱條件下反應(yīng)產(chǎn)物以“順旋”產(chǎn)物為唯一產(chǎn)物；光照條件下以“對旋”產(chǎn)物為唯一產(chǎn)物。
比如以下兩個熱反應(yīng)中，產(chǎn)物7、8的相對立體構(gòu)型都是唯一的，兩個烯烴原料原有的官能團A,B,C,D的順反立體化學(xué)關(guān)系都在產(chǎn)物中得到忠實地翻譯。2

合成中的價值由于該反應(yīng)一次生成兩個碳碳鍵和最多四個相鄰的手性中心，所以在合成中很受重視。如果一個合成設(shè)計上使用了狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，則可以大大減少反應(yīng)步驟，提高了合成的效率。很多有名的合成大師都擅長運用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)于復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成，比如羅伯特·伯恩斯·伍德沃德、艾里亞斯·詹姆斯·科里、丹尼謝夫斯基（Danishefsky）都是應(yīng)用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)方面的高手。

據(jù)傳伍德沃德在童年的時候就根據(jù)凱庫勒苯環(huán)兩種結(jié)構(gòu)的不可辯性預(yù)測了狄爾斯-阿爾德反應(yīng)的存在。伍德沃德12歲的時候通過駐波士頓的德國外交官獲得了一些德文化學(xué)期刊。在其中一期上他讀到了狄爾斯和阿爾德發(fā)表的文章見證了該反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)。伍德沃德在其一生的合成實踐中大量應(yīng)用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)構(gòu)建六元環(huán)。伍德沃德于1960年代開始，與剛?cè)牍鸫髮W(xué)做研究的理論化學(xué)家羅德·霍夫曼聯(lián)手，結(jié)合大量的實驗事實對狄爾斯-阿爾德反應(yīng)和相關(guān)周環(huán)反應(yīng)的立體化學(xué)做了透徹的理論研究，最終導(dǎo)致了在當(dāng)時震撼了整個有機化學(xué)界的“分子軌道對稱守恒原理”的誕生。1979年伍德沃德逝世；1981年霍夫曼因該理論而獲得當(dāng)年度諾貝爾化學(xué)獎（與日本人福井謙一分享）。2004年，有機合成的另一位著名人物科里在伍德沃德逝世20多年后公開宣稱伍德沃德剽竊了他思想而創(chuàng)立的對稱守恒律。這一切又使得狄爾斯-阿爾德反應(yīng)充滿了某種宿命的傳奇色彩。
科里對狄爾斯-阿爾德反應(yīng)也有很大的貢獻，發(fā)明了一種路易斯酸催化的不對稱狄爾斯-阿爾德反應(yīng)。在其合成前列腺素過程中，科里試圖利用環(huán)戊二烯做狄爾斯-阿爾德反應(yīng)來構(gòu)筑前列腺素的母環(huán)，由此發(fā)明了不穩(wěn)定烯酮的替代試劑。丹尼謝夫斯基則以發(fā)明十分有用的“丹尼謝夫斯基雙烯”用于狄爾斯-阿爾德反應(yīng)而最為出名，在其全合成實踐中狄爾斯-阿爾德反應(yīng)也隨處可見。

狄爾斯-阿爾德反應(yīng)一般是可逆的，這種可逆性在合成上有時得到很好的應(yīng)用。例如，在實驗室要用少量丁二烯時，就可將環(huán)己烯進行熱解制得。2-環(huán)丙烯基甲酸甲酯的合成也是利用了狄爾斯-阿爾德反應(yīng)及其逆反應(yīng)。這是一個一步完成的協(xié)同反應(yīng)。沒有中間體存在，只有過渡態(tài)。一般條件下是雙烯的最高含電子軌道（HOMO）與親雙烯體的最低空軌道（LUMO）相互作用成鍵。由于是不涉及離子的協(xié)同反應(yīng)，故普通的酸堿對反應(yīng)沒有影響。但是路易斯酸可以通過絡(luò)合作用影響最低空軌道的能級，所以能催化該反應(yīng)。 狄爾斯-阿爾德反應(yīng)是一個可逆反應(yīng)，特別的在溫度高時，其逆反應(yīng)更容易發(fā)生，根據(jù)其正反應(yīng)的定義，其逆反應(yīng)的定義是：有加成無裂解成雙烯組分和親雙烯組分的反應(yīng)。2

本詞條內(nèi)容貢獻者為:

唐浩宇 - 教授 - 湘潭大學(xué)