[科普中國(guó)]-抗凝血藥

抗凝血藥是一類干擾凝血因子，組織血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。1

簡(jiǎn)介抗凝血藥

anticoagulant drugs

可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病，預(yù)防中風(fēng)或其它血栓性疾病。是通過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程的藥物。正常人由于有完整的血液凝固系統(tǒng)和抗凝及纖溶系統(tǒng)，所以血液在血管內(nèi)既不凝固也不出血，始終自由流動(dòng)完成其功能，但當(dāng)機(jī)體處于高凝狀態(tài)或抗凝及纖溶減弱時(shí)，則發(fā)生血栓栓塞性疾病。

臨床使用頻率最高的抗凝血藥包括：非腸道用藥抗凝血?jiǎng)ㄈ绺嗡兀?、香豆素抗凝血?jiǎng)╊悾ㄈ缛A法林）、抗血小板凝集藥物（如阿司匹林）等等。

分類常用的抗凝血藥分類：

1、肝素。在體內(nèi)外均有很強(qiáng)的抗凝作用，這是通過抗凝血酶Ⅲ來(lái)實(shí)現(xiàn)的，對(duì)凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用，其作用迅速。該制劑只能靜脈給藥，因?yàn)槭褂梅奖悖ㄆは伦⑸洌?，常用于需迅速抗凝治療者或用作口服抗凝血?jiǎng)┣坝盟?，當(dāng)用量過多引起出血時(shí)，可用等量魚精蛋白中和。長(zhǎng)期使用肝素有引起的出血的危險(xiǎn)，副作用較大。

2、香豆素類。常用的有雙香豆素 、華法令和新抗凝等，通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝，因?yàn)橛盟庨_始體內(nèi)仍有足量凝血因子，故只有當(dāng)這些因子耗盡后才能發(fā)揮抗凝作用，所以其作用開始較慢，但作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，適用于需較長(zhǎng)時(shí)間抗凝者如深靜脈血栓形成和肺栓塞等，當(dāng)用量不當(dāng)引起出血時(shí) ，除給維生素K外，最主要的是輸新鮮血以補(bǔ)充凝血因子。

3、抗血小板藥如阿斯匹林和潘生丁等對(duì)防止血栓形成有效。

因?yàn)榘⑺酒チ謱?duì)血小板環(huán)氧化酶有抑制作用，并可防止血小板環(huán)氧化酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素中間體。由于血液中缺少前列腺素中間體，故無(wú)法（或難以）形成血栓。世界各國(guó)已廣泛采用口服小劑量阿司匹林防治血管纖維化引起的血栓性疾病。對(duì)阿司匹林使用者的大規(guī)模調(diào)整結(jié)果證實(shí)；此藥確實(shí)可降低40～50%中風(fēng)、心?；蚱渌ㄐ约膊〉陌l(fā)病率。更主要的是，小劑量阿司匹林制劑價(jià)格十分低廉，即使經(jīng)常服用也不會(huì)增加病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4、此外蛇毒溶栓劑如去纖酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通。

5.新型口服抗凝藥

目前新型口服抗凝藥物特指新研發(fā)上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有達(dá)比加群。這兩類藥物都是針對(duì)單個(gè)有活性的凝血因子，抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，相對(duì)于華法林半衰期較短，具有良好的劑效關(guān)系，與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無(wú)需監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血指標(biāo)，可以減少或者盡量避免因用藥不當(dāng)造成的藥物療效下降或者出血不良事件，且劑量個(gè)體差異小只需固定劑量服用，對(duì)醫(yī)生及患者均極為方便2。

肝素來(lái)源與化學(xué)肝素（heparin）含有長(zhǎng)短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強(qiáng)酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。

藥理作用肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，這與其帶大量負(fù)電荷有關(guān)，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成At Ⅲ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT Ⅲ構(gòu)象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用。At Ⅲ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)。分子越長(zhǎng)則酶抑制作用越大。

肝素也有降脂作用，因它能使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停藥后會(huì)引起“反跳”，使血脂回升。

體內(nèi)過程肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時(shí)。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長(zhǎng)。

臨床應(yīng)用1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

2．彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。

3．心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。

不良反應(yīng)應(yīng)用過量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽(yáng)電荷的魚精蛋白（protamine）,每1mg魚精蛋白可中和100U肝素。部分病人應(yīng)用肝素2～14天期間可出現(xiàn)血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關(guān)。

肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女應(yīng)用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。

連續(xù)應(yīng)用肝素3～6月，可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應(yīng)。肝、腎功能不全，有出血素質(zhì)、消化性潰瘍、嚴(yán)重高血壓患者、孕婦都禁用。

香豆素類香豆素類 是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin,芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它們的藥理作用相同。

藥理作用香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。對(duì)已形成的上述因子無(wú)抑制作用，因此抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢。一般需8～12小時(shí)后發(fā)揮作用，1～3天達(dá)到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續(xù)4～7天。華法林作用出現(xiàn)較快，持續(xù)2～5天。

體內(nèi)過程華法林口服吸收完全，1小時(shí)后血漿中即能測(cè)到，2～8小時(shí)達(dá)高峰。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%。t1/2為10～60小時(shí)。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規(guī)則。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%。t1/2為10～30小時(shí)。醋硝香豆素t1/2 為8小時(shí)，還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，t1/2為20小時(shí)。

臨床應(yīng)用用途與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展。也可作為心肌梗塞輔助用藥。口服有效，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風(fēng)濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜等手術(shù)后防止靜脈血栓發(fā)生。

不良反應(yīng)劑量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時(shí)間控制在25～30秒（正常值12秒）進(jìn)行調(diào)節(jié)。過量易發(fā)生出血，可用維生素K對(duì)抗，必要時(shí)輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過敏等。

藥物相互作用①食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強(qiáng)。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。

其他香豆素類阿哌沙班

阿哌沙班是一個(gè)口服、直接的凝血因子Xa活性位點(diǎn)抑制劑，直接結(jié)合于Xa因子的活性位點(diǎn)，通過減少凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶而產(chǎn)生抗凝和抗栓作用，從而減少凝血酶引起的凝血系統(tǒng)活化和血小板活化。無(wú)論Xa因子是與纖維蛋白凝塊還是與凝血酶原結(jié)合，阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響，但間接抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。通過對(duì)Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成。該藥物由百時(shí)美施貴寶與輝瑞公司共同研發(fā)3。