[科普中國]-苯二氮卓類

苯二氮卓類（benzodiazepines）多為1，4-苯并二氮卓的衍生物。臨床常用的有20余種。雖然它們結(jié)構(gòu)相似，但不同衍生物之間，抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛和安定作用則各有側(cè)重。用于鎮(zhèn)靜催眠的衍生物，包括地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）、氯氮卓、奧沙西泮和三唑侖。該類藥物為苯二氮卓受體激動劑，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的抑制。

發(fā)現(xiàn)歷程先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑之一是幸運的發(fā)現(xiàn)，1，4-苯二氮卓類就是屬于偶然發(fā)現(xiàn)的新鎮(zhèn)靜催眠藥物。20世紀(jì)50年代，當(dāng)時的研究生Stembach設(shè)計了苯并庚噁二嗪為催眠類化合物。但合成路線沒有打通，多次合成實驗反應(yīng)僅得到六元環(huán)喹唑啉N-氧化物，后者經(jīng)藥理活性測定，沒有預(yù)想的安定作用。兩年后他在清洗當(dāng)時做藥理實驗的藥物容器時，發(fā)現(xiàn)瓶中析出一些白色結(jié)晶，Stembach沒有當(dāng)廢物丟棄，而是重新測定了活性。發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶有很好的安定作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)測定，確定是七元環(huán)的拼合產(chǎn)物，這就是氯氮卓（利眠寧）。他推測這種結(jié)構(gòu)變化是喹唑啉N-氧化物在放置中經(jīng)歷了分子內(nèi)親核反應(yīng)并擴環(huán)的過程，于是開發(fā)了新的一類1，4-苯二氮卓類的鎮(zhèn)靜催眠藥物。

氯氮卓于20世紀(jì)60年代初首先被應(yīng)用臨床，用于治療失眠。后來在研究構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)氯氮卓分子中脒的結(jié)構(gòu)及氮上的氧并不是生物活性所必需的，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到地西泮。地西泮的活性超過氯氮卓，合成方法比后者簡單，而且毒性比后者低，于是發(fā)展了一類1，4-苯二氮卓-2-酮類化合物1。

藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗焦慮作用：在小劑量就有良好抗焦慮作用。作用發(fā)生快，能顯著改善患者恐懼、緊張、憂慮、不安、激動和煩躁等焦慮癥狀。主要用于焦慮癥，常選用地西泮、三唑侖。對持續(xù)性焦慮狀態(tài)宜選用長效類藥物，如地西泮和氟西泮。對間歇性嚴(yán)重焦慮者則宜選用中效性藥物，如硝西泮及短效性藥物如三唑侖和奧沙西泮等。2

2.鎮(zhèn)靜催眠作用：苯二氮卓類隨著劑量加大，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用。對人的鎮(zhèn)靜作用溫和，能縮短誘導(dǎo)睡眠時間，減少夜間覺醒次數(shù)，延長睡眠持續(xù)時間。苯二氮卓類可誘導(dǎo)各類失眠的患者入睡。苯二氮卓類對快波睡眠影響較小，因而停藥后多夢較巴比妥類少見。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延長，4期縮短，可減少發(fā)生于4期的夜驚或夜游癥，巴比妥類則無此作用。一般來說，苯二氯卓類催眠作用較近似生理性睡眠。

3.抗驚厥、抗癲癇作用：苯二氮卓類藥物有抗驚厥作用，其中地西泮和三唑侖的作用尤為明顯，臨床用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。

4.中樞性肌肉松弛作用：臨床表現(xiàn)具有較強的肌松作用和降低肌張力作用，對大腦麻痹患者的肌肉強直有緩解作用。2

藥動學(xué)特點

苯二氮卓類口服吸收良好，約1h達血藥峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮和硝西泮等口服和肌內(nèi)注射均吸收較慢。欲快速顯效時，應(yīng)靜脈注射。

苯二氮卓類血漿蛋白結(jié)合率較高，其中硝西泮的血漿蛋白結(jié)合率高達99%。因其脂溶性很高，故靜脈注射后能迅速向腦組織中分布，隨后進行再分布而蓄積在脂肪和肌組織。因此中樞抑制作用出現(xiàn)快且維持時間短。

此類藥物主要在肝藥酶作用下代謝。多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，而其t1/2 則比母體藥物更長。例如氟西泮的血漿t1/2，僅2～3h，而其主要活性代謝產(chǎn)物N－去烷基氟西泮的血漿t1/2 卻在50h以上。連續(xù)應(yīng)用長效類藥物時，應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積，發(fā)生不良反應(yīng)。

苯二氮卓類及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，經(jīng)腎排出。本類藥物在體內(nèi)的氧化代謝則易受肝功能、年齡和同時飲酒的影響，使t1/2 延長。2

作用機制通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要在大腦皮層中有特殊的苯二氮卓受體存在。苯二氮卓受體是GABAA受體-氯離子通路復(fù)合物的一個膜內(nèi)成分。當(dāng)GABA受體激動時，Cl-通道開放的數(shù)目增多，Cl-進入細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增加，產(chǎn)生超極化而引起抑制性突觸后電位，減少中樞內(nèi)某些重要神經(jīng)元的放電，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。

當(dāng)苯二氮卓藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，則GABA更容易打開Cl-通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。3

不良反應(yīng)1. 治療最連續(xù)用藥可出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力等反應(yīng)，長效類尤易發(fā)生。大劑量偶致共濟失調(diào)。過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。但本類藥物安全范圍大，發(fā)生嚴(yán)重后果者少。

2. 靜脈注射過快對心血管有抑制作用，治療量口服則無此作用。

3. 久服可發(fā)生耐受性、依賴性和成癮性。

4. 停藥時出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀(失眠、焦慮、激動、震顫等)。與巴比妥類相比，本類藥物的戒斷癥狀發(fā)生較遲、較輕。2

苯二氮革類藥物的過量中毒可用氟馬西尼(flumazenil)，安易醒)進行鑒別診斷和搶救。氟馬西尼與苯二氮卓類衍生物競爭在GABA受體特異性位點的結(jié)合，從而表現(xiàn)為拮抗苯二氮卓類藥物的作用，但對巴比妥類和其他中樞抑制藥引起的中毒無效。

水解開環(huán)反應(yīng)苯二氮卓類結(jié)構(gòu)中具有1,2位的酰胺鍵和4,5位的亞胺鍵，遇酸或堿在加熱條件下易水解開環(huán)?？梢园l(fā)生1,2位開環(huán)，也可以發(fā)生4,5位開環(huán)，兩過程可同時進行，產(chǎn)物是鄰氨基二苯酮及相應(yīng)的α-氨基酸類化合物。這一水解過程也是苯二氮卓類藥物共同的反應(yīng)。水解開環(huán)反應(yīng)是早期苯二氮卓類藥物不穩(wěn)定和作用時間短的原因。

口服藥物在胃酸作用下也發(fā)生上述水解反應(yīng)，4,5位開環(huán)為可逆性水解，當(dāng)pH提高到中性時又重新環(huán)合。尤其是當(dāng)7位有強吸電子基團如硝基或1，2位有拼合環(huán)如三唑環(huán)存在時，4，5位重新環(huán)合特別容易進行。硝西泮、氯硝西泮等口服后在酸性的胃液中，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進入弱堿性的腸道，又閉環(huán)成原藥。因而這些藥物的生物利用度高，作用時間長。3

藥例地西泮diazepam化學(xué)名為7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮（7-chlorol-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one），又名安定。

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，易溶于氯仿及丙酮，溶于乙醇，微溶于水，略微溶于乙醚。

地西泮的合成以3-苯-5-氯嗯呢為原料，在甲苯中以硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)引入N-甲基。由于生成的1-甲基-3-苯基-5-氯嗯呢是季銨，可與硫酸單甲酯成鹽。在乙醇中用鐵粉還原得到2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，再與氯乙酰氯經(jīng)?；磻?yīng)，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，最后在甲醇中與鹽酸烏洛托品作用環(huán)合得地西泮。

臨床上廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗癲癇與抗驚厥，具有安全、高效、作用持久、依賴性少、戒斷癥狀輕的特點。常規(guī)劑量服用不引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅偶見嗜睡、頭暈、疲倦等。3

奧沙西泮oxazepam化學(xué)名為7-氯-3-羥基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮（7-chloro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one），又名去甲羥安定。

奧沙西泮是地西泮的代謝產(chǎn)物，作用與地西泮相似，但毒性低，副作用小。對焦慮、緊張、失眠均有效，還能控制癲癇大發(fā)作和小發(fā)作。奧沙西泮的3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強，目前在臨床上使用的是外消旋體。

奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性β-萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮草藥物，如地西泮1。