[科普中國]-藥源性疾病

藥源性疾病概述

指在藥物使用過程中，如預(yù)防、診斷或治療中，通過各種途徑進入人體后誘發(fā)的生理生化過程紊亂、結(jié)構(gòu)變化等異常反應(yīng)或疾病，是藥物不良反應(yīng)的后果。藥源性疾病可分為兩大類，第一類是由于藥物副作用、劑量過大導(dǎo)致的藥理作用或由于藥物相互作用引發(fā)的疾病。這一類疾病是可以預(yù)防的，其危險性較低。第二類為過敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)或特異反應(yīng)。這類疾病較難預(yù)防，其發(fā)生率較低但危害性很大，?？蓪?dǎo)致病人死亡。影響藥源性疾病的因素一方面與病人本身狀況有關(guān)，如年齡、營養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況等。另一方面與醫(yī)藥人員在用藥過程中不當(dāng)有關(guān)，如過量長期用藥、不恰當(dāng)使用藥品、多種藥品的混用等。一般不包括藥物極量所引起的急性中毒。它的發(fā)展與化學(xué)藥物品種的日益增多密切相關(guān)。藥物引起的損害，也和其他病因引起的損害一樣，有其流行病學(xué)特點。有潛伏期、發(fā)病機制、組織學(xué)改變、臨床表現(xiàn)及不同預(yù)后。由藥物引起的各種疾病、如心律失常、彌漫性肺炎、肺纖維化，暴發(fā)型肝炎、慢性活動性肝炎，腎病綜合征或腎功能衰竭、皮炎、再生障礙性貧血、溶血性貧血、精神錯亂、消化道出血和癌腫等，均為明確的病癥。

藥物作用的兩重性現(xiàn)在常用藥中許多是化學(xué)合成的，既有對人體疾病的治療作用，又有對人體造成損傷的副作用。因此，如果用藥不當(dāng)，這種副作用發(fā)生率就會不斷上升，從而導(dǎo)致人體新的疾病，這就是所謂的“藥源性疾病”。

例如一些抗生素類藥物，使用 不當(dāng)時，可損害人體的腎臟、肝臟、視聽神經(jīng)等；一些利尿藥也可造成低血鉀癥；一些安眠藥則可造成人對該類藥的依賴性等。即便是中藥，這種情況仍然存在，不過相對少些。例如，洋地黃，就有人發(fā)生過洋地黃中毒。由此可見，用藥治病時，有用藥劑量，服用間隔時間等方面一定要遵醫(yī)囑，不可自作主張，隨心所欲的服用，否則會造成嚴(yán)重后果。

藥源性疾病的危害人們對藥源性疾病的認(rèn)識了經(jīng)歷了一個漫長的過程。早在1870年－1890年人們成立委員會調(diào)查氯仿麻醉贊成猝死的原因，經(jīng)了解才弄清楚了氯仿麻醉猝死的原因是氯仿增強心肌以茶酚胺敏感性，造成心律不齊而死。1922件有人報道因用砷凡鈉明（606）治療梅毒時而造成黃疸。1937年美國有107例死于磺胺酏劑，后來發(fā)現(xiàn)酏劑的溶液里含有二乙烯乙二醇，因制藥工人不了解這個化合物的毒性，錯誤的使用了，進而促進了美國FDA對新藥批和藥上市后的管理。實際上，人們對藥物的了出現(xiàn)和隨后廣泛應(yīng)用，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)藥物性皮疹。40年代以青霉為代表的多種抗生素研制成功與廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)過敏性休克、第8對腦神經(jīng)損害、腎損害腎、腎損害和骨髓抑制等。60年代后腎上腺皮質(zhì)激素在臨床上廣泛應(yīng)用，藥源性疾病又進一步展擴大。特別是60年代的反應(yīng)停事件，即在歐洲發(fā)生了8000多例畸形嬰兒的“藥害”災(zāi)難；70年代心得寧上市4年左右，發(fā)現(xiàn)它能引起奇特而嚴(yán)重的“眼一粘膜一皮肝”綜合征，有的患者失明，有的因腹膜纖維化導(dǎo)致腸梗阻而死亡。以上兩起突出事件引起極大的震驚，人們對藥源性疾病的嚴(yán)重性有進一步的認(rèn)識和警惕。1946－1956年10年間有4000種化學(xué)俁成藥，到1959年1年內(nèi)就有400種化學(xué)藥品。1961－1973年6個國家上市新藥有152種，目前國外上市的料藥約3600多種。無疑，藥源性疾病的發(fā)生、發(fā)展與化學(xué)藥物的目溢增多密切相關(guān)。近年來由于應(yīng)用化學(xué)藥物比較廣泛，因藥物不良反應(yīng)而住院的病人占住病人的3－5%，有10－20%的住院病人容易患藥源性疾病，約有0.24－2.9%的住院病人密切關(guān)系，加上臨床上大劑量用藥、長期用藥，多藥治療的情況愈來愈多藥，源笥疾病有明顯增多的趨勢。

誘發(fā)不良反應(yīng)的藥物國內(nèi)外的情況多有相似之處，比較多見的有以抗生素為主的抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、皮質(zhì)激素類、心血管藥、抗癌藥等。

引起藥源性心血管系統(tǒng)疾病的藥物很多藥物可以引起心血管系統(tǒng)疾病，如心律失常、心功能抑制、心肌病、高血壓等。

( 1 ）引起心律失常的藥物

① 抗心律失常藥物：如洋地黃類、奎尼丁、普魯卡因胺、胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米、利多卡因、雙異丙毗胺、美西律（慢心律）及苯妥英鈉等。

② 其他藥物：血管擴張藥（如普尼拉明、利多氟嚓、非諾地爾、節(jié)普地爾等）、抗精神病藥（如氯丙嗓、甲硫達嚓、硫利達嗓、馬普替林、多塞平、阿米替林）、三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥、吠喃苯胺酸、阿托品、氯唆、卡馬西平、水合氯醛、擬交感胺藥（腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、麻黃素等）、日受體阻斷劑、西米替丁、左旋多巴、地塞米松、強的松、利尿劑、氟烷、頭抱唾吩鈉、環(huán)磷酞胺、阿霉素及長春新堿等。

( 2 ）引起心功能抑制的藥物包括日腎上腺素能受體阻斷劑、擬交感胺藥、奎尼丁、普魯卡因胺、利多卡因、美西律、洋地黃、金剛烷胺、氟苯丙胺、氯喳以及含構(gòu)椽酸鹽的藥物。

( 3 ）引起心肌病的藥物包括抗腫瘤藥物，三環(huán)及四環(huán)類抗抑郁藥、乙醇、依米?。ㄍ赂鶋A）、擬交感胺藥、銼鹽、磺胺和苯茍二酮等。

( 4 ）引起心肌缺血的藥物包括叫噪美辛（消炎痛）、腦垂體后葉素、二甲麥角新堿、硝酸甘油、硝苯地平、地爾硫覃、維拉帕米、普蔡洛爾、雙嗜達莫（潘生?。⒚撉?、米諾地爾（長壓定）、呱哇嚓、二氮嚓、酚妥拉明、嬰粟堿、乳酸普尼拉明、硝普鈉、乙胺香豆素、去氧腎上腺素（新福林）、腎上腺素、麻黃素、苯丙胺、異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、長春新堿、避孕藥、甲狀腺素等。( 5 ）引起心包炎的藥物二甲麥角新堿可引起心包炎。

( 6 ）引起高血壓的藥物

① 腎上腺皮質(zhì)激素：可的松、氫氟可的松、潑尼松、地塞米松等可影響水、鹽的代謝，使鈉離子停留在體內(nèi)，導(dǎo)致血容量增加；同時激素又使腎素一血管緊張素系統(tǒng)的活性增強，促使小血管收縮，使血壓升高。

② 解熱鎮(zhèn)痛藥：叫噪美辛（消炎痛）、毗羅昔康（炎痛喜康）、美洛昔康（莫比可）、氯諾昔康（芬諾昔康）等，可抑制前列腺素的合成，使血管收縮，水和鈉停滯在體內(nèi)，血容量增加，血壓升高。

③ 減肥藥：西布曲明（曲美）服后可抑制去甲腎上腺素、多巴胺的再攝取而增強飽食感，但游離的去甲腎上腺素等可刺激血管收縮而升高血壓，對有高血壓病史者應(yīng)慎用，對血壓控制不好的高血壓者禁用。

④ 減輕鼻充血劑：鹽酸麻黃素、鹽酸蔡甲哇琳（鼻眼凈）、輕甲哇琳（滴通）、賽洛哩琳（諾通），可促使鼻豁膜血管收縮，緩解鼻塞癥狀，但在滴鼻時過量，易發(fā)生心動過速、血壓升高。

⑤ 抗感冒藥：在抗感冒藥的復(fù)方制劑中，如特酚偽麻（麗珠感樂）、聯(lián)邦傷風(fēng)素、復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊（新康泰克）、雙撲偽麻顆粒劑（服克）、氨酚偽麻那敏片（銀得菲）、氨酚偽麻片（代爾卡、諾諾感冒片）含有鹽酸偽麻黃堿，用于緩解感冒或鼻塞癥狀，但鹽酸偽麻黃堿為血管收縮劑，可引起血壓升高。有些抗生素如紅霉素、利福平、妥布霉素（丁胺卡那霉素）等，雖不直接引起血壓升高，但可抑制一種專門水解酪胺的單胺氧化酶的活性，若與香蕉、牛肝、柑橘、菠蘿、臘肉、紅葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺難以水解和滅活，以致刺激血管，使血壓升高。

( 7 ）引起外周血管攣縮的藥物靜脈滴注去甲腎上腺素時漏出血管，麥角胺、多巴胺、麥角嗅隱亭等，都可引起外周血管攣縮。

藥源性疾病的一般規(guī)律藥源性疾病分類就病因?qū)W而言，藥源性疾病可分為兩種基本類型：

（1）A型藥物不良反應(yīng)：由藥物本身或/和其代謝物引起，是由藥物的固有作用增強和持續(xù)發(fā)展的結(jié)果。其特點是劑量依賴性、能夠預(yù)測，發(fā)生率較高但死亡率較低。

（2）B型藥物不良反應(yīng)：即與藥物固有作用無關(guān)的異常反應(yīng)，主要是人體的特異體質(zhì)有關(guān)。其特是與用量劑無關(guān)，難以預(yù)測，常規(guī)的毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低但死亡率高。

就病理表現(xiàn)而言，藥源性疾病又分：

（1）功能性改變：如抗膽堿和神經(jīng)節(jié)阻斷藥可引起無力性腸梗阻，利血平引起心動過緩等。

（2）器質(zhì)性改變：與非藥源性病無明顯差別，也無特異性，因此，鑒別診斷不能根據(jù)病理榆，主要依靠藥源笥疾病診斷要點。包括有炎癥型（如各型藥物性皮炎）。增生型（如苯妥英鈉引起皮肝萎縮、皮膚變薄。表皮乳突消失）、血管型（如藥物變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的血管神經(jīng)性水腫）、血管栓塞型（如血管造影劑引起的血管栓塞）、贅生型（如藥物致癌變）等。

關(guān)于藥源性疾病分類，目前尚未見到守全合理的分類法，綜合各家觀點，根據(jù)臨床用藥的實際情況，大致可分四類。

1）量效關(guān)系密切型（A型）。

2）量效關(guān)系不密切型（即B型）。

3）長期用藥致病型。

4）藥后效應(yīng)型。

這樣的分類是符合藥理學(xué)和毒理學(xué)的量效關(guān)系這一基本概念的，同時又考慮到藥物對機體的影響和機體的對藥物的處理過程及傳毒理學(xué)的問題，因此這種分類法是比較合理的。1

藥源性疾病的預(yù)防（一）充分重視藥源性疾病的危害性隨著藥物的廣泛應(yīng)用，藥源性疾病的發(fā)生率不斷增加給人民的健康帶來了很大危害。要充分認(rèn)識到，藥物不單是治療的一種手段。也是一種致病的因素，如果對其致病作用認(rèn)識不足，不加以科學(xué)管理，它將成為社會的公害因素，可以給人類帶來嚴(yán)重危害。藥源性疾病和其他主要一樣，應(yīng)提到重要的誶事是程上來考慮。在診斷過程，要警惕藥物可能是致病的因子，參與發(fā)病，應(yīng)及時排除藥物的危害。用藥過程中要嚴(yán)密觀察藥物反應(yīng)。以便及時劑量或調(diào)換治療藥物。總之，要盡可能把藥物源性疾病的發(fā)生減少到最低限度。

（二）做到合理用藥濫用和誤用藥物是引起藥源笥疾病的主要原因，如能合理用藥則大多數(shù)藥源性疾病是以避免的，如何做到合理用藥，下列幾點必須考慮。

1．選藥要有明確的指征，選藥不僅要對適應(yīng)證，還要排除禁忌癥。要充分認(rèn)識濫用藥物的危害性反用不確切藥物。

2．要有目地聯(lián)合用藥，可用可不用的藥物盡量不用，爭取能用最少品種的藥物達到治療目的。聯(lián)合藥時要排除藥物之間相互作用可能引起的不良反應(yīng)。

3．根據(jù)所選藥物的藥理作用特點，即藥效學(xué)與藥動學(xué)規(guī)律，制定合理的用藥方案。

4．應(yīng)用新藥須預(yù)先熟悉基藥效學(xué)與藥動學(xué)知識，切忌盲目使用。

（三）加強藥源性疾病的監(jiān)督藥源性疾病的監(jiān)督的主要目的是保證病人使用藥物安全有效，同時又為健康、優(yōu)質(zhì)、幸福的人類社會創(chuàng)造條件，但目前對于藥源性疾病的監(jiān)督還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和要求，綜合有關(guān)資料，大致包括下列三方面：

1．新藥研制過程毒理學(xué)監(jiān)督：國務(wù)院頒發(fā)了《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，明確規(guī)定任何一種新藥在作為商品投入市場前均應(yīng)經(jīng)過新藥審批。新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品；已生產(chǎn)的藥品但增加新的適用癥、改變給藥途徑和改變劑型者。一個新藥的研究，要包括對工藝路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床前藥理和臨床研究等內(nèi)容進行評價。新藥臨床前的安全性評價是其核心內(nèi)容，我國1985年正式頒布的《新藥審批辦法》對臨床前的毒理學(xué)評價作了詳細的規(guī)定，包括評價的內(nèi)容和規(guī)范操作。即通過相應(yīng)的毒理學(xué)試驗預(yù)測新藥對人體的可能危害。

2．病人用藥的安全監(jiān)護。

3．新藥上市后安全性監(jiān)督。新藥上市后的監(jiān)督工作即Ⅲ期臨床試驗，它是臨床藥理研究的一個重要組織部分，有利于深入評價藥物的有效性和安全性。從防止藥源性疾病出發(fā)，通過工作往往可以發(fā)現(xiàn)原先沒有預(yù)料到的新的不良反應(yīng)。醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任報告所遇到的藥物不良反應(yīng)，這一工作在我國尚未分開展，有待加強。根據(jù)他國經(jīng)驗，在醫(yī)務(wù)人員提供不良反應(yīng)資料基礎(chǔ)上，編成“藥物不良反應(yīng)專輯”如1967年報告氯霉素可引起致命的再生障礙性貧血，1969年報告口服避孕藥與血栓栓塞病的關(guān)系，1975年報告心得寧可引起眼一粘膜一皮膚綜合征，1979年報告林可霉素與史林霉素可致出血性的腸炎等等。因此新藥上市后的監(jiān)督是對新產(chǎn)品毒性繼續(xù)觀察，也是對老藥的質(zhì)量監(jiān)測和再評價。另一方面還要特別加強對醫(yī)院等用藥單位進行經(jīng)常的系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)的調(diào)查和分析。要用藥物管理政策和制度來保證藥物的社會安全性評價。常用的監(jiān)測方法有：回顧性報告，自愿有組織報告（黃卡制度），事祥盡報告，病例組和對照組研究等，上述幾種監(jiān)督方法各有優(yōu)缺點，應(yīng)根據(jù)不同情況選擇應(yīng)用。1

藥源性疾病的治療對于藥源性疾病應(yīng)以預(yù)防為主，最大限度地減少其發(fā)生率，一旦發(fā)生則需要準(zhǔn)確診斷及時處理，以保證病人的生命安全。

（一）藥源性疾病的診斷藥源笥疾病的發(fā)生于用藥之后，因此用藥時間與發(fā)病時間的關(guān)系對于診斷有重要意義。患者的病史和用藥史、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查、生化檢驗等資料是診斷的依據(jù)。對凝為藥源性疾病的病例要求有詳細的記錄。善于發(fā)病的潛伏期A型反應(yīng)決定該藥物的遺傳藥理學(xué)來判斷其潛伏期病人的用藥史及對藥物的不良反應(yīng)史，對B型反應(yīng)的診斷具有重要的參考價值。在依斷中要考慮排除藥物以外其他因素可能造成的假象，諸如原有引起的可能笥或原先手術(shù)或論斷操作可能贊成的后果等。如有可能，還要設(shè)法從多種用藥中找到病藥物。可根據(jù)藥物的特殊的臨床病理類型確定，如氯丙嗪引起的肝細胞膽管型肝病血清轉(zhuǎn)氨酶值升高不明顯，但堿性磷酸酶值高度上升，膽固醇也增高。也可采用“除激發(fā)”與“再激發(fā)”方法來確定，即停藥可使疾病停止發(fā)展；再次用藥又可使疾病再發(fā)。但再激發(fā)可能給病人帶來危險，應(yīng)慎用。

（二）影響藥源性疾病發(fā)生的因素其中機體易感因素有：

1．遺傳因素長期服用異煙肼，快乙?；资巩悷熾罗D(zhuǎn)化為酰肼，后者可生產(chǎn)肝臟損害；慢乙酰化型則易發(fā)生周圍神經(jīng)炎。G-6-PD缺乏者易誘致對某些藥物發(fā)生溶血性貧血。

2．性別藥物不良反應(yīng)在婦女的發(fā)生率要比男子高，如保泰松和氯霉引起的粒細胞缺乏性為男子的3倍；對氯霉素引起的再生障礙性貧血為男子的2倍，藥源性紅斑狼瘡亦較男子多見。

3．年齡如老年人應(yīng)用地高辛、哌替后血藥濃度較高，半衰竭期較長；應(yīng)用肝素過程中易導(dǎo)致出血；應(yīng)用硝基安定治療量即易致腦功能紊亂；對保泰松和普萘洛爾引起的不良反應(yīng)發(fā)生率較高；用利尿劑易致失鉀；用降壓藥和吩嗪類易致體位性粒低血壓；用抗膽堿藥和抗震性麻痹藥易致尿潴留。嬰兒用氯霉素易發(fā)生灰色綜合征；磺胺、新生霉和維生素K可引起或加重核黃疸；對耳毒性抗生較為敏感等。此外，其他易發(fā)因素尚有肝、腎疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病等。

(三)藥源笥疾病的處理原則藥源性疾病的處理，原則上是若懷疑出現(xiàn)的病征是由藥物所引起、而又不能確定為某種藥物時，可能的話，首先是停止應(yīng)用的所有藥物。這樣做不但可能及時止致藥物繼續(xù)損害機體，而且有助于診斷。停藥后，臨床癥狀減輕或緩解?？商崾炯膊樗幵葱浴４撕蟾鶕?jù)病情采取治療對策。由于藥源性疾病多有自限性特點，停藥后無需特殊處理，待藥物自體內(nèi)消除后，可以緩解，癥狀嚴(yán)重時須進行對癥治療，如致病藥物很明確，可選用特異性拮抗劑。若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告病人防止日后再度發(fā)生。

研究藥源性疾病的意義藥物性疾病的發(fā)生率不斷增加，對人民的健康帶來了很大的危害?，F(xiàn)在許多國家已將藥源性疾病與其他主要疾病一樣，提到了得要的議事日和上來，建立了相應(yīng)法規(guī)和藥政管理機構(gòu)，近年，國內(nèi)監(jiān)督藥源性疾病的專著和雜志不斷涌現(xiàn)，反映了人們對藥源性疾病的重視程度，研究藥源性疾病是臨床藥學(xué)的重要內(nèi)容之一，對于保證臨床的整理用藥具有重要的理論意義和實際意義。

臨床上不合理的用藥包抱藥物的濫用、選藥不當(dāng)和誤用。作為醫(yī)生在選藥前。首先應(yīng)全面考慮用藥物治療的利和弊，不應(yīng)只看到藥物治療的有利一面，還應(yīng)認(rèn)真地考慮到病人的機體狀態(tài)、年齡和性別，特別要全面分析病人的心血管功能，肝和腎臟功能以及神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)等病理生理基礎(chǔ)。還要充分了解所采用藥物是否能造成心、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官的良反應(yīng)。一般認(rèn)為用藥的目的必須是對病人益多于害，如氯霉素治療傷寒極其有效，盡管它可引起再生障礙性貧血，但發(fā)生率低，其危害性比傷寒本身為小，故可采用。

選藥時還須考慮合并用藥問題，合并用藥的原則是為了獲得療效的協(xié)同或?qū)Ω狈磻?yīng)的拮抗，不合理的用藥往往增加多藥并用所致新藥源性疾病。實踐證明療效的協(xié)同多見于抗生素、抗癌藥和抗高血壓藥等合并用藥，在少數(shù)情況下，合并用藥的目的是拮抗副反應(yīng)的發(fā)生。此外，在選藥時還有一個劑型選擇的問題，特別是口服劑型一定要對被選擇的藥物的一物利用度有充分子解。如苯妥英鈉用乳糖作賦形劑，若醫(yī)生不了解不同劑型對藥物生物利用度的影響，就容易發(fā)生苯妥英鈉的中毒。1