[科普中國]-非典型抗精神病藥

非典型抗精神病藥物(又稱第二代抗精神病藥，atypical antipsychotics，AAs), 包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮等藥物, 與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比, 具有作用譜廣、療效好、安全性好等優(yōu)點(diǎn), 能提高患者的生活質(zhì)量。

雖然目前對(duì)非典型抗精神病藥物（AAs）無明確定義，但是普遍認(rèn)為此類藥物應(yīng)該具有以下特點(diǎn)：①對(duì)精神分裂癥療效好;②不良反應(yīng)少，特別是錐體外系反應(yīng)少或無;3.對(duì)五羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（D2）受體有雙重作用。

簡(jiǎn)介

非典型精神病藥物的問世， 為精神病患者的藥物治療帶來了曙光。這些藥物開發(fā)于20 世紀(jì)60 年代末，具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)。主要藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、哌羅匹隆、阿立哌唑、伊潘立酮等。與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比， 新型抗精神病藥物的優(yōu)勢(shì)不僅僅體現(xiàn)在對(duì)精神病患者急性發(fā)作的治療上， 還包括了錐體外系癥狀、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等副作用小，無需配合抗膽堿藥物使用；治療的耐受性和依從性較好；在改善陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能方面的治療作用強(qiáng)， 較少或不會(huì)引起EPS， 不會(huì)因催乳素水平升高而導(dǎo)致內(nèi)分泌的不良反應(yīng)等。非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥的陽性、陰性癥狀效果好, 且錐體外系反應(yīng)( E P )S 發(fā)生率低, 因此在國外成為一線的抗精神分裂癥藥物。1

作用機(jī)制目前Stahl的hit-and -run 理論認(rèn)為，AAs 與多巴胺（D2）受體結(jié)合后迅速脫離，短時(shí)間內(nèi)可治療精神分裂癥，長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合可以引起錐體外系反應(yīng)。AAs 藥物能與5－HT 受體、D受體、α1 和α2、H1 和M1 受體等多種受體結(jié)合，產(chǎn)生不同的藥理作用。

分述如下：①治療精神分裂癥的作用機(jī)制：

a. 與5-HT 2A /D2 受體結(jié)合，改善陽性及陰性癥狀；

b. 與5-HT 2C /D2 受體結(jié)合，改善情感和認(rèn)知障礙；

c. 于5-HT 1A /D2 受體結(jié)合，改善陰性癥狀，減少運(yùn)動(dòng)障礙。

②其他機(jī)制：

a. 5－HT1D 結(jié)合，抑制5-HT 釋放，可以抗焦慮及抑郁；

b. 對(duì)α1、H1 和M1 受體,親和力低，故較少引起體位性血壓、便秘；

c. 阻斷D2 受體，可以使多巴胺功能低下，減少錐體外系反應(yīng)。

常見藥物氯氮平（clozapine）氯氮平是20世紀(jì)60年代末被開發(fā)成功的第一個(gè)非典型抗精神病藥。其受體結(jié)合特征與傳統(tǒng)抗精神病藥有很大不同。對(duì)于多巴胺系統(tǒng)，大多數(shù)抗精神病藥物在治療劑量下，對(duì)紋狀體D2受體的占有率至少在60%，而氯氮平對(duì)D2受體的平均占有率只有20%。離體實(shí)驗(yàn)研究表明，氯氮平對(duì)D4受體的親和力比對(duì)D2受體強(qiáng)10倍左右，并可與D1，D3和D5受體結(jié)合。氯氮平對(duì)非多巴胺受體也有廣泛影響，尤其是對(duì)5-HT受體，包括對(duì)5-HT2、5-HT3及最近發(fā)現(xiàn)的5-HT6和5-HT7受體亞型都有一定的親和力。

初期的對(duì)比研究表明，氯氮平與典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者陽性癥狀的療效相當(dāng)或較之更優(yōu)。盡管氯氮平也有一些藥物不良反應(yīng)如鎮(zhèn)靜、降低驚厥閾、心動(dòng)過緩和肝炎等，但由于其很少引起EPS，因而比傳統(tǒng)抗精神病藥物的耐受性更好。只是在1974年報(bào)道了氯氮平可引起1%的病人發(fā)生致死性的粒細(xì)胞缺乏癥及10%的病人出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少而被撤出市場(chǎng)。

但是，氯氮平對(duì)于目前的其他抗精神病藥物治療無效的癥狀卻很有效。一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)研究表明，以氯氮平治療其他抗精神病藥無效的難治性精神分裂癥，可使1/3的病人癥狀得以明顯改善。而目前雖然已有許多新的抗精神病藥與氯氮平具有相似的藥理特征，但當(dāng)以雙盲試驗(yàn)直接比較這些藥物與氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥病人陽性癥狀的緩解作用時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)沒有哪種藥物能比氯氮平更有效。因此，在進(jìn)行嚴(yán)格血液學(xué)監(jiān)測(cè)的條件下，該藥目前仍是治療這類難治性精神分裂癥病人的首選藥。此外，氯氮平也可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，特別對(duì)于注意力、口頭表達(dá)能力及學(xué)習(xí)能力有明顯改善作用。

利培酮（risperidone）利培酮是苯并異惡唑類衍生物，為氟哌啶醇與利色林的化學(xué)結(jié)構(gòu)組合而成。對(duì)D2受體和5-HT2受體的親和力都比對(duì)氯氮平強(qiáng)，對(duì)α1、α2和H1受體也有較低親和力。利培酮在較低劑量即可改善陽性和陰性癥狀，而在高劑量也可引起EPS。其最佳劑量為≤6mg·d-1，大于6-8mg·d-1劑量時(shí)藥物不良反應(yīng)明顯加重而難以耐受，EPS隨劑量增加而增加。利培酮治療難治性精神分裂癥具有中等程度的療效，與傳統(tǒng)杭精神病藥療效相似，但弱于氯氮平的療效。利培酮也可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。

奧氮平（olanzapine）奧氮平是三苯二氮卓類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理特征與氯氮平都很相似，但不引起粒細(xì)胞缺乏癥。它與5-HT2A和M1受體親和力較高，而與D1、D2、H1、α1受體也有較低的親和力。奧氮平對(duì)精神分裂癥的陽性和陰性癥狀都有改善作用，對(duì)陰性癥狀的作用尤其明顯。但其只對(duì)原發(fā)性陰性癥狀有效，而對(duì)繼發(fā)性陰性癥狀無效。在長(zhǎng)期療效觀察中，奧氮平降低精神分裂癥長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率的作用比氟呱嚨醇等典型抗精神病藥更強(qiáng)。

奎硫平（quetiapine）與氯氮平一樣，奎硫平也是一種D2/5-HT受體阻斷劑，也有多受體作用特征，但整體效價(jià)強(qiáng)度比氯氮平低。該藥對(duì)5-HT2A、α1和H1受體有高度親和力，對(duì)D2和α2受體有中度親和力，對(duì)D1和M1受體親和力較低。奎硫平對(duì)邊緣系統(tǒng)的選擇性作用較強(qiáng)。大量臨床對(duì)照試驗(yàn)表明，奎硫平治療精神分裂癥比安慰劑和氟哌啶醇都更有效，其副作用與安慰劑相似，在治療劑量范圍內(nèi)很少出現(xiàn)EPS，幾乎不引起急性肌張力障礙和血清催乳素水平的升高，也無粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道。

氨磺必利（amisulpride）氨磺必利是苯甲胺的取代物，對(duì)D2和D3受體有很高的選擇性。與其他非典型抗精神病藥物一樣，氨磺必利治療精神分裂癥比安慰劑和氟哌啶醇更有效，且很少發(fā)生EPS。氨磺必利最突出的優(yōu)點(diǎn)在于其對(duì)陰性癥狀和情感癥狀有效。它對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效明顯優(yōu)于氟哌啶醇，而其抗抑郁作用不僅強(qiáng)于氟哌啶醇，也比利培酮的作用更優(yōu)。氨磺必利治療難治性精神分裂癥病人可能有很好的療效。

齊呱西酮（ziprasidone）齊呱西酮已在美國和很多歐洲國家獲誰上市。其藥理特征與其他D2/5-HT阻斷劑相似，但其尚具有5-HT1A受體激動(dòng)效應(yīng)及選擇性5-HT再攝取抑制作用。該藥的獨(dú)特之處在于其可使體重增加減少，并可降低升高的血糖。該藥延長(zhǎng)QTC間期的作用強(qiáng)于其他非典型抗精神病藥，因而有可能引起心律失常，用藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)。

阿立哌唑（aripiprazole）阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類化合物。2002年11月已獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥具有獨(dú)特的作用機(jī)制，對(duì)多巴胺D2和D3受體以及5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體有高親和力，對(duì)多巴胺D4受體、5-羥色胺5-HT2C和5-HT7受體、α1-腎上腺素受體、組胺H1受體以及5-羥色胺再攝取位點(diǎn)有中等程度的親和力。是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，而為5-HT2A受體拮抗劑。具有穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)活性的作用（多巴胺系統(tǒng)活性的增強(qiáng)與減弱可能都與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)）。臨床試驗(yàn)研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性和陰性癥狀都有效，長(zhǎng)期應(yīng)用還可降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認(rèn)知功能障礙。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥物都小。耐受性與安慰劑相似。

不良反應(yīng)AAs 在治療療效，安全性，耐受性等方面，明顯優(yōu)于經(jīng)典的抗精神病藥物，但是仍有一些不良反應(yīng)。研究較多的藥物氯氮平，奧氮平，喹硫平，阿利哌唑，這類藥物對(duì)中樞、代謝、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)都有不同程度的影響。

3.1 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響AAs 阻斷多巴胺（D2）受體和五羥色胺(5-HT)受體,組胺(H1)受體，可出現(xiàn)EPS、癲癇、鎮(zhèn)靜、失眠、嗜睡等不良反應(yīng)。對(duì)于治療精神分裂癥的起主要作用是拮抗拮抗(阻斷) 多巴胺（D2）受體。氯氮平主要是嗜睡,活動(dòng)減少,靜坐不能,震顫,肌緊張,扭轉(zhuǎn)痙攣,在治療過程中可出現(xiàn)突然肌張力喪失。

3.2 對(duì)代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響非典型抗精神病藥物可引起體重增加，血糖（空腹血糖及餐后血糖），血脂（三酰甘油，膽固醇），空腹胰島素升高,降低血清三碘甲狀腺原氨酸（T3）。

3.3 高催乳素血癥 高催乳素血癥是用抗精神病藥物常見的不良反應(yīng). 抗精神病藥物所致的高催乳素血癥其機(jī)制主要是阻斷了下丘腦-垂體系統(tǒng)的DA 的漏斗-結(jié)節(jié)通路的D2 受體,是DA 的分泌減少,促進(jìn)催乳素升高, 引起高催乳素血癥. 但非典型抗精神病藥物氯氮平、利培酮、喹硫平等對(duì)血催乳素?zé)o明顯影響。阿利哌唑可明顯改善奮乃靜、氟哌啶醇、利培酮引起的高催乳素血癥。

3.4 對(duì)血液系統(tǒng)的影響主要不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少, 機(jī)制不清。

3.5 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響AAs 藥物主要不良反應(yīng)是心律失常、心肌缺血,還可引起心包積液,藥物性心肌病、心律失常，包括竇性心律失常和傳導(dǎo)阻滯等。

其他不良反應(yīng)消化系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)主要有便秘、口干、惡心嘔吐、流涎、肝功能損害、厭食等。

藥物相互作用1. 與氯氮平相關(guān)的藥物相互作用 氯氮平是最常用的第2代抗精神病藥，在體內(nèi)的代謝途徑主要有氮位氧化代謝和去甲基代謝。CYP1A2誘導(dǎo)劑可以加速氯氮平的代謝，相反，抑制劑可以延緩代謝，其他代謝酶誘導(dǎo)劑或抑制劑也可能影響到氯氮平的代謝。

2. 與利培酮相關(guān)的藥物相互作用 利培酮的藥物在體內(nèi)主要由CYP2D6代謝。利培酮的血藥濃度受CYP2D6基因型差異的影響，一般而言，白種人有7%屬于CYP2D6慢代謝性，黃種人則