[科普中國]-長效避孕藥

長效避孕藥，是用來抑制排卵，抗著床作用的藥物。它的優(yōu)點(diǎn)在于高效，長效，可逆，不須每日服藥，易于使用和發(fā)放，不影響性生活。

但是它也存在缺點(diǎn)，有的婦女服用長效避孕藥后，經(jīng)量會增加，經(jīng)期會延長，還可能引起閉經(jīng)。

一、優(yōu)點(diǎn)相比短效避孕法而言，長效避孕藥無需每天給藥，一次給藥后藥物在體內(nèi)緩慢恒定釋放，維持長效、高效避孕效果，能提高使用者的依從性和滿意度，易于使用和發(fā)放，不影響性生活，大幅度降低意外懷孕。

二、缺點(diǎn)有的婦女使用長效避孕藥后，經(jīng)量會增加，經(jīng)期會延長，還可能引起閉經(jīng)。從化學(xué)成分來說，長效避孕藥與短效避孕藥類似，可分為雌激素、孕激素及雌孕合劑三種。由于長效藥物需要一次性放入體內(nèi)，量比較大，停藥后可能有一定的蓄積。所以在一般情況下，沒有生育過的婦女最好不要服用長效避孕藥。如果服藥后想生孩子，應(yīng)當(dāng)停藥3個(gè)月至半年1。

三、常見長效避孕藥1.左炔諾孕酮炔雌醚片

【用法用量】

1.于月經(jīng)的當(dāng)天算起，第5天午飯后服藥一次，間隔20天服第二次，或月經(jīng)第5天及第10天各服1片，以后均以第二次服藥日期，每月服1片，一般在服藥后6～12天有撤退性出血。服藥后不良反應(yīng)重者，第4個(gè)周期開始可改用減量片。2.原服用短效口服避孕藥改服長效避孕藥時(shí)，可在服完22片后的第二天接服長效避孕藥片，以后每月按開始服長效避孕藥的同一日期服藥1片。

【藥理作用】

炔雌醚（炔雌醇環(huán)戊醚）為長效雌激素，口服后經(jīng)胃腸道吸收，貯存于脂肪組織內(nèi)，緩慢釋放出炔雌醇，通過抑制丘腦下部-垂體-卵巢軸來抑制卵巢排卵，達(dá)到長效避孕作用，孕激素與其配伍，對抑制排卵既有協(xié)同作用，又可使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，呈現(xiàn)分泌現(xiàn)象，導(dǎo)致撤退性出血，形成周期性改變。一月服藥1次、避孕率可達(dá)98%以上。

【藥物相互作用】

1.影響避孕效果的藥物：抗菌素類藥抑制腸內(nèi)細(xì)菌繁殖，減少激素結(jié)合物的分解，減少腸肝循環(huán)；誘導(dǎo)肝藥酶的藥物如利福平、催眠和抗驚厥藥、解熱鎮(zhèn)痛藥；三環(huán)類抗抑郁藥在肝臟與本品競爭共同代謝酶。2.與避孕藥合并應(yīng)用，藥效受影響的藥物：降壓藥的降壓效果降低；抗凝藥效果降低；降糖藥（如胰島素及口服降糖藥）控制糖尿病的療效降低；三環(huán)類抗抑郁藥的效果增強(qiáng)。

【不良反應(yīng)】

1.類早孕反應(yīng)：和短效口服避孕藥表現(xiàn)相似，但比較嚴(yán)重，開始服藥的前幾個(gè)周期表現(xiàn)較重，反應(yīng)發(fā)生時(shí)間一般在服藥后8～12小時(shí)，因此將服藥時(shí)間定于午飯后，使反應(yīng)高潮恰在熟睡中，可使之減輕。2.白帶增多：為長效口服避孕藥最常見的不良反應(yīng)。多發(fā)生在3～6周期之后。3.少數(shù)人發(fā)生月經(jīng)過多或閉經(jīng)。4.其他有胃痛、浮腫、乳房脹痛、頭痛等。

【禁忌】

子宮肌瘤、乳房腫塊及肝腎功能不全者、心血管疾病、血栓史、高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、精神病或抑郁癥、多血脂患者禁用。

**2.**依托孕烯

依托孕烯用于避孕的皮下植入劑，每支含依托孕烯68mg，三年避孕有效率超過99.5%。新型植入劑的操作過程非常簡單，安全可靠，可以便利地植入和取出，平均植入時(shí)間不到1分鐘,無須縫合。取出后的第1周即有可能懷孕。

【藥理作用】

本品是單孕激素皮下植入劑，其避孕作用主要是通過對垂體-性腺軸的排卵抑制作用來實(shí)現(xiàn)，另外還能增加宮頸粘液的粘稠度，阻止精子的穿入。

每支植入劑含68mg依托孕烯：釋放率在植入后5-6周內(nèi)約為60-70μg/天，第一年末下降到約35-45μg/天，第2年末下降到約30-40μg/天，第3年末下降到約25-30μg/天。

【使用方法】

本品是一種長效避孕藥，皮下植入1支植入劑，提供長達(dá)三年的避孕效果。使用者可以在任何時(shí)候要求取出植入劑，但同一支植入劑不可持續(xù)埋植超過3年。對體重較重的婦女，臨床醫(yī)師可以考慮提早替換植入劑（見“注意事項(xiàng)”）。取出植入劑后，立即植入另一支植入劑以便繼續(xù)得到避孕保護(hù)。如果不想繼續(xù)使用本品，但還想繼續(xù)避孕，應(yīng)予以推薦其他的避孕方法。

本品植入劑應(yīng)植入在上臂內(nèi)側(cè)皮下，以避開位于二頭肌和三頭肌肌肉之間結(jié)締組織深層的大血管和神經(jīng)。植入劑應(yīng)僅在皮下淺表層被植入。如果植入太深，可能發(fā)生神經(jīng)或血管損傷。太深或不正確的植入可能出現(xiàn)感覺異常（神經(jīng)損傷）和植入劑移動（因植入到筋膜或肌肉層而造成），罕見有插到血管內(nèi)的植入錯(cuò)誤。此外，植入太深也可使植入劑無法被觸摸到，并使植入劑的定位和/或取出困難。

植入劑的存在與否可以在植入后通過直接觸摸來證實(shí)。如果未觸到本品或不能確定是否有本品時(shí)，必須用其他方法證實(shí)其存在（參見“如何植入本品）。在證實(shí)本品存在前，應(yīng)建議使用一種非激素避孕方法。

【藥物相互作用】

與激素避孕藥及其他藥物的相互作用可導(dǎo)致出血和/或避孕失敗。本品未進(jìn)行特定的相互作用研究。文獻(xiàn)報(bào)道過的相互作用如下（主要是與復(fù)方避孕藥的相互作用，有時(shí)也與單純孕激素避孕藥有相互作用）：

肝臟代謝：誘導(dǎo)肝酶尤其是細(xì)胞色素P450酶的藥物可能與本品發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致性激素的清除率增加（如苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、波生坦、卡馬西平、利福平，以及也有可能的奧卡西平、托吡酯、非爾氨酯、灰黃霉素及草藥圣約翰草）。

HIV蛋白酶（例如，利托那韋，奈非那韋），非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（例如，奈韋拉平，依法韋侖），以及它們的組合，已報(bào)告可能會影響肝臟代謝。

服用上述任何一種藥物的婦女應(yīng)在使用本品之外采用非激素避孕方式。使用肝酶誘導(dǎo)藥物，應(yīng)同時(shí)采取其它非激素避孕方法持續(xù)到停藥后28天。

對于長期服用肝酶誘導(dǎo)藥物的婦女，建議取出本品，采用其它非激素避孕法。

共同服用會增加血漿激素的藥物：抑制肝酶（如CYP3A4）的藥物（如酮康唑），可能會增加血漿激素水平。

四、給藥方式**1.**皮下埋植劑

皮下埋植劑是通過外科手術(shù)或特定注射器植入人體皮下組織的一種制劑形式。最主要的優(yōu)點(diǎn)在于其長效作用，即釋藥期限長達(dá)3～5年之久，常用于避孕，或治療腫瘤和慢性關(guān)節(jié)炎等需長期給藥的疾病。根據(jù)其所含載體材料的性質(zhì)，可分為生物降解型和非生物降解型兩類。非生物降解型皮下埋植劑釋藥期滿需通過專業(yè)醫(yī)護(hù)人員外科手術(shù)取出，因而大大限制其應(yīng)用;而生物降解型皮下埋植劑的載體材料在體內(nèi)最終降解為水和二氧化碳，釋藥期滿無需取出。

目前，已上市皮下避孕埋植劑均為非生物降解型。第1個(gè)皮下避孕埋植劑Norplant首次在芬蘭上市，由6根硅橡膠管組成，每根含左炔諾孕酮(LNG)36mg，用于5年避孕。但由于6根埋植劑植入和取出過程繁瑣，出現(xiàn)了替代型的2根硅橡膠管埋植劑Norplant(Ⅱ)，它與Norplant釋放相同劑量的LNG，避孕時(shí)間也相同。

生物降解型皮下埋植劑早在20世紀(jì)90年代已有產(chǎn)品完成Ⅱ期臨床研究，但至今無一產(chǎn)品進(jìn)入Ⅲ期臨床。單根膠囊型LNG皮下埋植劑Capronor以PCL(聚已內(nèi)酯)為載體材料，用于1年避孕。

**2.**避孕注射劑

就給藥系統(tǒng)而言，避孕注射劑可分為油溶液、微晶混懸劑、微球和原位凝膠4種但目前上市產(chǎn)品有限，僅有油溶液和微晶混懸劑兩種，有效避孕時(shí)間為1～3個(gè)月。而微球和原位凝膠避孕注射劑尚處于臨床前研究階段。

僅含孕激素的避孕注射劑主要包括庚炔諾酮(商品名Norigest)和醋酸甲羥孕酮(商品Depo-Provera)。Depo-Provera于1992年被FDA批準(zhǔn)，是美國最常用的避孕注射劑。但使用中會伴隨潛在的降低年輕女性骨密度的副作用，因此建議其以低劑量形式給藥，年輕女性使用不應(yīng)超過2年。文獻(xiàn)報(bào)道，Depo-Provera與Norigest在避孕效果上無區(qū)別，但前者閉經(jīng)發(fā)生頻繁[39]。復(fù)方避孕注射劑有Deladroxate、Mesigyna和Cyclofem等產(chǎn)品。Cyclofem目前在美國已不再銷售，但仍在拉丁美洲和亞洲一些地區(qū)廣泛應(yīng)用。Deladroxate所含激素劑量較高，特別是雌激素，故存在安全性問題。但與其他低劑量雌激素產(chǎn)品相比，Deladroxate能更好地控制月經(jīng)周期。

鑒于目前已上市避孕注射劑的避孕作用時(shí)間較短，且耐受性有待提高，因此，改善這些方面可提高其使用率。目前，相關(guān)微晶混懸劑的臨床研究正在開展。LNG前藥比LNG的脂溶性強(qiáng)，能延長藥物作用時(shí)間。Ⅰ期臨床研究顯示，單劑量50mgLNG前藥的微晶混懸劑能抑制女性排卵5～6個(gè)月。尤其LNG-丁酸酯(LNG-B)的總體毒性、藥動學(xué)特性和藥效學(xué)均表現(xiàn)出較好的性能。目前，CONRAD公司正在進(jìn)行LNG-B微晶混懸劑的臨床研究，以期得到注射1次可避孕4個(gè)月的長效注射劑。

**3.**透皮避孕制劑

透皮制劑是在皮膚表面給藥，藥物以恒定速率通過皮膚進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。它具有非口服給藥的全部優(yōu)勢，且給藥方便，用藥靈活。激素藥物的透皮制劑最先用于更年期激素替代療法，20世紀(jì)90年代開始用于避孕。透皮避孕制劑能提高使用者的順應(yīng)性，維持穩(wěn)態(tài)激素水平，在提供避孕的同時(shí)保持良好的月經(jīng)模式。但由于受透皮效率影響，皮膚吸收的藥量僅為總給藥量的10%，避孕時(shí)間通常為1周。

第1個(gè)透皮避孕貼OrthoEvra于2002年在美國上市，受到很多女性青睞，曾風(fēng)靡一時(shí)，取得了巨大的商業(yè)成功。它含6mg甲基孕酮(NGMN)和0.75mgEE，每天分別釋放150μgNGMN和20μgEE，避孕失敗率僅為0.6%，使用者的依從性和滿意度均較口服避孕藥好。第2個(gè)避孕貼Evra首次在加拿大上市;之后在歐洲各國銷售，同樣受到歡迎。Evra與OrthoEvra外形相似，區(qū)別在于僅含0.6mgEE。由于OrthoEvra雌激素每日暴露劑量較高，具有潛在的靜脈血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)，因此在美國的銷售額逐步下降，現(xiàn)已退出美國市場，但Evra仍在加拿大和歐洲使用。

進(jìn)展中的避孕透皮制劑的研發(fā)主旨在于不斷降低雌激素的暴露劑量，以降低其潛在不良反應(yīng)。AgileTherapeutic公司研發(fā)了低劑量LNG和EE復(fù)方貼劑(商品名Twirla或AG200-15)，含2.6mgLNG和2.3mgEE。其中，EE的每日釋放量約等于含30μgEE的口服避孕藥。Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究表明，Twirla的血清藥物濃度穩(wěn)定，EE的暴露劑量較低，避孕效果與復(fù)方口服避孕藥相似，且在肥胖和正常體重使用人群中避孕效果相當(dāng)。目前正在開展Ⅲ期臨床研究，以進(jìn)一步評價(jià)其順應(yīng)性和避孕效果。BayerHealthCare研發(fā)了低劑量GSD和EE復(fù)方貼劑，含2.1mgGSD和0.55mgEE。該貼劑顯著降低了EE的遞藥劑量，每天分別釋放57～66μgGSD和19～23μgEE。Ⅲ期臨床研究顯示，其避孕有效率為98.8%，珀?duì)栔笖?shù)為0.81；發(fā)生不規(guī)則或點(diǎn)滴出血的受試人數(shù)隨時(shí)間推移而降低(cycles1為11.4%，cycles12為6.8%);耐受性和順應(yīng)性較好(平均97.9%，中位100%)。此外，還有一種僅含LNG的避孕貼正在進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，以評價(jià)其對抑制排卵和卵泡大小的作用。該避孕貼每日釋放較低劑量LNG，適用于對雌激素有禁忌癥或處于哺乳期的女性2。