[科普中國]-硬皮病

硬皮病是一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進(jìn)而硬化和萎縮為特征的結(jié)締組織病，此病可以引起多系統(tǒng)損害。其中系統(tǒng)性硬化除皮膚、滑膜、指(趾)動(dòng)脈出現(xiàn)退行性病變外，消化道、肺、心臟和腎等內(nèi)臟器官也可受累。

病因硬皮病的病因仍不明確，可能在遺傳、環(huán)境因素（病毒感染、化學(xué)物質(zhì)如硅等）、女性激素、細(xì)胞及體液免疫異常等因素作用下，成纖維細(xì)胞合成并分泌膠原增加，導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟的纖維化?；瘜W(xué)物質(zhì)或病毒感染是影響疾病易感性的環(huán)境因素。工作中常暴露于二氧化硅的人群患此病相對(duì)危險(xiǎn)性增高。

臨床表現(xiàn)系統(tǒng)性硬化是一種慢性多系統(tǒng)疾病。初發(fā)癥狀往往是非特異性的，包括雷諾現(xiàn)象、乏力、肌肉骨骼痛，這些癥狀持續(xù)幾周或幾個(gè)月后才出現(xiàn)其他指征。具有特異性的硬皮病早期臨床表現(xiàn)是皮膚腫脹增厚，開始于手指和手。隨后出現(xiàn)多種多樣的表現(xiàn)，主要在皮膚、肺、心臟、消化道或腎臟。無雷諾現(xiàn)象的病人中，腎臟受累的危險(xiǎn)性增加。
根據(jù)皮膚受侵犯的程度，硬皮病可以分為幾種亞型:①局限性硬皮病的患者僅遠(yuǎn)端肢體皮膚增厚，軀干不受侵犯。CREST綜合征包括:鈣質(zhì)沉積、雷諾現(xiàn)象、食管功能障礙、指端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張，歸屬于局限性硬皮病范疇。②彌漫性硬皮病患者表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端及近端和/或軀干皮膚增厚。

1.雷諾現(xiàn)象

患者在受涼或緊張時(shí)突然手足發(fā)冷、指（趾）端顏色蒼白，繼而變紫。外界刺激結(jié)束后10～15分鐘，血管痙攣恢復(fù)，指（趾）端顏色變?yōu)檎?，呈紅色或斑點(diǎn)樣雜色，此種改變稱發(fā)作性血管痙攣（雷諾現(xiàn)象）。鼻尖、舌尖、口唇和耳垂等肢端部位也可出現(xiàn)寒冷誘發(fā)的蒼白。

2.皮膚

在疾病的早期(水腫期)，皮膚顯示輕度紅腫，部分病人有紅斑、瘙癢和水腫，早期手指水腫期可持續(xù)很久，皮膚的改變停止在上肢遠(yuǎn)端，也可以蔓延至前臂、前胸、腹、背和顏面部。在彌漫性硬皮病，皮膚廣泛硬化伴色素加深或減退，使皮膚像撒了鹽和胡椒粉一樣。

隨著病情的進(jìn)展，皮膚繃緊發(fā)亮，正常的皺紋和皮膚皺襞消失，面部皮膚菲薄，呆板無表情?？诖奖《o縮，張口受限，全身性黑色素同時(shí)出現(xiàn)，有些病例甚至更早。手指、臉、口唇、舌和前臂等部位可出現(xiàn)斑片狀毛細(xì)血管擴(kuò)張及皮下鈣化，以手指尖最為常見，從小斑點(diǎn)至大的團(tuán)塊，大小不等覆蓋分布在膝、肘或其他最突出部位。CREST綜合征的病人，其鈣質(zhì)沉著及毛細(xì)血管擴(kuò)張往往更為明顯。
當(dāng)硬皮病進(jìn)展到硬化期時(shí)，皮膚更加增厚，皮膚的干燥引起皮膚瘙癢，這一階段呈進(jìn)行性發(fā)展，持續(xù)1～3年或更長，最后炎癥和纖維化停止，進(jìn)入萎縮期，皮膚萎縮變薄，纖維化的組織緊貼于皮下組織，不易用手捏起。屈曲攣縮的部位可出現(xiàn)骨性潰瘍，如接近指（趾）關(guān)節(jié)處。萎縮后期，有些部位的皮膚漸漸軟化，可恢復(fù)到正常皮膚，特別是軀干和四肢近端的皮膚。

3.肌肉與骨骼

非特異性的肌肉、骨骼癥狀如關(guān)節(jié)痛和肌痛是硬皮病最早的表現(xiàn)。有時(shí)也會(huì)有癥狀明顯的關(guān)節(jié)炎，但關(guān)節(jié)處的疼痛和僵硬感總是較客觀上的炎癥指征嚴(yán)重?；颊叩募∪馕s是由失用引起的，這是由于皮膚、關(guān)節(jié)和肌鍵受累引起關(guān)節(jié)活動(dòng)受限的結(jié)果。

4.肺

硬皮病中普遍存在肺功能的受損，但臨床癥狀往往不十分顯著，直到疾病晚期，肺的受累可以成為患者致死的原因。常見的臨床癥狀是勞累后氣短（運(yùn)動(dòng)性呼吸困難），勞累后干咳，一般不引起胸痛。硬皮病患者的胸痛往往是由于肌肉炎癥、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎所致。由纖維化肺泡炎進(jìn)展為肺間質(zhì)纖維化或血管內(nèi)膜纖維化，以及平滑肌增生造成的肺血管病變都會(huì)損傷肺的換氣功能。

5.胃腸道

患者可以出現(xiàn)口裂縮小、黏膜干燥、牙周疾病引起咀嚼困難、牙齒脫落和營養(yǎng)不良。反酸、燒心、胸骨后燒灼感是硬皮病中最常見的癥狀。反流性食管炎持續(xù)不愈可導(dǎo)致出血、潰瘍、狹窄和Barrett食管，后者容易轉(zhuǎn)變?yōu)槭彻馨２l(fā)反流性食管炎的原因是與食管黏膜下和肌層過多的膠原纖維沉積和纖維化而致食管蠕動(dòng)功能障礙、下食管括約肌壓力降低、胃排空能力下降等因素有關(guān)。胃的排空時(shí)間延長后，除可以加重胃食管反流外，還可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)上腹脹、噯氣等消化不良癥狀。

小腸蠕動(dòng)減弱可能無癥狀，也可能引起嚴(yán)重的慢性假性腸梗阻，表現(xiàn)嚴(yán)重的腹脹、腹痛、嘔吐。硬皮病也可累及大腸和直腸。大腸壁肌肉萎縮常引起橫結(jié)腸和降結(jié)腸出現(xiàn)無癥狀性廣口憩室，這是硬皮病特異性的損害。結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減弱可以引起頑固性便秘。直腸括約肌的纖維化可引起難以克服的大便失禁和直腸脫垂。

6.心臟

在病程的晚期時(shí)才發(fā)現(xiàn)，大部分患者有左心功能不全的跡象，可出現(xiàn)勞累后呼吸困難、心悸，偶有胸痛。心臟的病理檢查和敏感性診斷試驗(yàn)說明心肌、心肌血管和心包均可受累，心肌病的表現(xiàn)有頑固性充血性心力衰竭，各種房性與室性心律不齊。任何心臟病的癥狀都是預(yù)后不良的指征。透壁性的斑片狀心肌纖維化是SSc的特征，它決定著心臟病變的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。30%～40%的SSc病人通過超聲心動(dòng)檢查可發(fā)現(xiàn)心包積液，但明顯的心包積液不常見。大量心包積液是預(yù)后差的指征，但很少發(fā)生心包填塞。心電圖上常見心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷和無癥狀的心律失常。

7.腎臟

硬皮病常伴有腎臟受累。硬皮病性腎危象是彌漫性硬皮病的一個(gè)主要死亡原因。腎病性高血壓和/或急進(jìn)性腎衰比較常見。80%的腎危象發(fā)生于病初4～5年內(nèi)，常常發(fā)生于血壓高于150/90mmHg的彌漫性硬皮病患者，無預(yù)兆即可發(fā)生惡性高血壓，并有高血壓腦病。

8.其他表現(xiàn)

50%的SSc病人常有抑郁的表現(xiàn)，主要是對(duì)治療反應(yīng)的抑郁。性功能減退也比較常見，器質(zhì)性神經(jīng)血管性疾病常可造成男性患者的陽痿。大多數(shù)患者合并有干燥綜合征、腕管綜合征引起的神經(jīng)病變，繼發(fā)于甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎）所引起的甲狀腺功能減退也是硬皮病常遇到的臨床問題。并發(fā)肝臟疾病及原發(fā)性膽汁性肝硬化，尤其容易發(fā)生在女性CREST綜合征患者。

檢查硬皮病的輔助檢查主要有實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查。

1.血紅蛋白可減低，蛋白尿提示腎損傷。血沉增快，血清球蛋白增高，類風(fēng)濕因子可呈低滴度陽性。

2.約90%的硬皮病患者ANA陽性，多為斑點(diǎn)型或核仁型，抗著絲點(diǎn)抗體多為陽性?？筍cl-70抗體為SSc特異性抗體，但陽性率低（20%～30%陽性）?？筪s-DNA抗體極罕見。

3.雙手X線可有不規(guī)則的骨侵蝕，關(guān)節(jié)間隙變窄，少數(shù)硬皮病病人有末節(jié)指骨吸收，常伴有軟組織萎縮和皮下鈣質(zhì)沉著，偶爾有中節(jié)指骨的完全溶解。

4.食管鋇餐檢查早期即可發(fā)現(xiàn)食管下端1/2或2/3輕度擴(kuò)張，蠕動(dòng)減弱。胸部X線檢查早期示下肺紋理增厚，典型者下2/3肺野有大量線形和/或細(xì)小結(jié)節(jié)或線形結(jié)節(jié)樣網(wǎng)狀陰影，嚴(yán)重時(shí)呈“蜂窩肺”。

診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)1980年Masi等提出：

1.主要標(biāo)準(zhǔn)

近端硬皮病，即指（趾）端至掌指（趾）關(guān)節(jié)近端皮膚對(duì)稱性增厚，發(fā)緊和硬化。這類變化可累及整個(gè)肢體，面部，頸及軀干（胸和腹部）。

2.次要標(biāo)準(zhǔn)

(1)手指硬皮病，以上皮膚病變僅限于手指。

(2)指尖凹陷性瘢痕或指腹組織消失。

(3)雙側(cè)肺間質(zhì)纖維化。胸片顯示雙側(cè)肺基底部網(wǎng)狀的線形或結(jié)節(jié)狀陰影，可呈“蜂窩肺”外觀。

符合主要標(biāo)準(zhǔn)或兩項(xiàng)以上（含兩項(xiàng)）次要標(biāo)準(zhǔn)者，可診斷為硬皮病，各種亞型還要細(xì)分。符合CREST綜合征臨床表現(xiàn)中3條或3條以上者及抗著絲點(diǎn)抗體陽性，可確認(rèn)CREST綜合征。

治療戒煙、避免受涼、注意全身保暖及生物反饋性鍛煉對(duì)預(yù)防雷諾現(xiàn)象有效；癥狀嚴(yán)重或合并指端潰瘍時(shí)應(yīng)使用血管擴(kuò)張劑。

1.治療原則

早期診斷、早期治療，有利于防止疾病進(jìn)展，原則是擴(kuò)血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)，但無特效藥物。

2.改善病情的藥物

（1）針對(duì)血管及改善微循環(huán)的藥物包括改變血小板功能的阿司匹林、潘生丁等，Ketanzerin是一種組胺拮抗劑，能減少雷諾現(xiàn)象發(fā)作的頻率并減輕其嚴(yán)重程度，能改善指端潰瘍的預(yù)后，但該藥對(duì)皮膚增厚或內(nèi)臟器官損傷的改善無效。鈣通道阻滯劑尼群地平是有效的血管擴(kuò)張劑。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如琉甲丙脯酸、依那普利可有效控制高血壓及早期腎功能不全。改善微循環(huán)的藥物還有丹參及低分子右旋糖酐注射液對(duì)皮膚硬化、關(guān)節(jié)僵硬及疼痛有一定的作用。

（2）糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑潑尼松用藥一個(gè)月后減量，以維持。甲氨蝶呤和環(huán)孢素A(CsA)在少數(shù)人試用中有一定療效，青霉胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)抑制皮膚硬化及內(nèi)臟損害有一定作用。對(duì)于肺間質(zhì)病變患者，用糖皮質(zhì)激素和CTX可以改變病情，雷公藤多苷和大環(huán)內(nèi)醋類藥，如羅紅霉素可以減輕癥狀。靜脈應(yīng)用前列腺素能增加原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的存活率。

腎危象是硬皮病最可怕的內(nèi)臟合并癥，最常見的后果是腎衰竭。ACEI或ARB類降壓藥物能逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重的高血壓、腎性貧血并控制高血壓。血液透析和腎臟透析療法的改進(jìn)也給腎危象帶來了希望，腎臟移殖使得生存率提高。

預(yù)后硬皮病的自然病程變化很大，很多病人的手指呈進(jìn)行性硬化，屈曲攣縮而致殘，幾乎所有病人最終均有內(nèi)臟受累。發(fā)病初期已有腎臟、心和肺受累表現(xiàn)者，提示預(yù)后不佳。肺動(dòng)脈高壓和腸吸收不良為局限性硬皮病患者常見的死亡原因。