[科普中國]-亨廷頓舞蹈病

亨廷頓舞蹈病(Huntington disease,HD)是由亨廷頓蛋白(huntingtin,Htt)N端多聚谷氨酰胺序列延長引起的神經(jīng)退行性疾病。是以新紋狀體和皮層損害為主的椎體外系病.一組半胱氨酸蛋白酶(caspase)和鈣蛋白酶(calpain)可剪切突變Htt,產(chǎn)生毒性較大的N端Htt片段.近年的研究表明,該剪切作用導致N端片段的產(chǎn)生是舞蹈病發(fā)病機制中的重要一步,阻斷這一過程可能為這種目前無法治愈的疾病提供潛在的治療方案.

Huntington disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by an expansion of the polyglutamine tract in the N-terminal huntingtin (Htt). Htt is a substrate of caspases and calpains, the proteases involved in initiation and execution of neuronal apoptosis. Caspase- and calpain-mediated cleavage of mutant Htt results in the production of toxic Nterminal Htt fragments. Recent studies suggest that Htt cleavage may be a crucial step in the pathogenesis of HD and may be a potential molecular target for HD therapy.

發(fā)病機理

美國和挪威科學家合作研究發(fā)現(xiàn)，細胞在進行DNA（脫氧核糖核酸）修復過程中出錯，可能是觸發(fā)亨廷頓舞蹈病的主要原因。研究人員希望這一發(fā)現(xiàn)能幫助找到亨廷頓舞蹈病的療法。

亨廷頓舞蹈病是一種遺傳性腦病，癥狀表現(xiàn)為舞蹈性運動以及認知和行為障礙，目前尚無有效療法。

研究小組在最新一期英國《自然》雜志上報告說，他們通過基因工程方法將人類的“亨廷頓”變異基因?qū)雽嶒炇篌w內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，實驗鼠大腦細胞在修復受損DNA過程中，會慢慢變得“力不從心”，于是大腦的受損逐漸累積，最終表現(xiàn)出亨廷頓舞蹈病的各種癥狀。

研究人員解釋說，氧化過程損害DNA，而細胞通過DNA修復酶盡力清除DNA所受損傷。通常情況下，體內(nèi)這種DNA受損與修復過程十分常見。而在亨廷頓舞蹈病致病基因影響下，DNA修復酶起初還能盡力檢查DNA損傷并努力修復，但時間一長，DNA損傷數(shù)量越來越多，超出了細胞修復系統(tǒng)的能力范圍，直至引發(fā)疾病。

研究負責人、美國梅奧診所藥理學教授辛西婭·麥克默里解釋說，DNA及其正常的修復功能受到破壞實際上觸發(fā)了亨廷頓舞蹈病，也可以解釋這一疾病的癥狀為何會隨著時間的推移加重。另外，這一研究也提醒醫(yī)學研究人員應更加重視研究氧化過程對人體的影響。

亨廷頓舞蹈病的發(fā)病人群大多為中年人。據(jù)統(tǒng)計，僅美國就有約3萬人受亨廷頓舞蹈病困擾，患者最終變得不能說話、走路、吞咽，直至死亡。 該病在中國的發(fā)病率很低，僅為（5-10）|100000。該病好發(fā)年齡為40至50歲，多數(shù)在患病后15至20年死亡。

患病表現(xiàn)：該病以運動障礙、癡呆和精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)。90%的亨廷頓病患者中，舞蹈樣動作是最常見的運動障礙。舞蹈動作常自肢體遠端開始，病情進展時逐漸發(fā)展為全身性并影響隨意運動。其病理改變包括神經(jīng)元缺失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，主要見于大腦皮質(zhì)和紋狀體。

臨床診斷：本病的臨床診斷有賴于病人同時有舞蹈病，認知功能減退，精神行為異常和亨廷頓基因有不穩(wěn)定的CAG重復。當重復次數(shù)超過42時，該病可確診。

HD是典型的常染色體顯性遺傳病，外顯率較高。由于HD基因的突變率低，因此HD病人往往具有相同的突變起源，發(fā)病呈家族聚集性。現(xiàn)代分子遺傳學的研究表明，HD基因位于4號染色體（短臂1區(qū)6帶）上，表達產(chǎn)物為亨廷頓蛋白。該蛋白分子量為348KDa，在人體組織中幾乎所有的細胞漿內(nèi)均有分布。實驗表明，敲除Huntingtin基因的生物會出現(xiàn)神經(jīng)退化性反應。因此亨廷頓蛋白對維持細胞的生存是必須的，但是它的具體生理功能尚不清楚。