[科普中國(guó)]-己烯雌酚

己烯雌酚（Diethylstilbestrol）是人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，能產(chǎn)生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。主要用于雌激素低下癥及激素平衡失調(diào)引起的功能性出血、閉經(jīng)，還可用于死胎引產(chǎn)前，以提高子宮肌層對(duì)催產(chǎn)素的敏感性。

2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，己烯雌酚在一類致癌物清單中。1

基本信息藥物名稱：乙烯雌酚

藥物別名：丙酸己烯雌酚、丙酸已烯雌酚、女性素、人造求偶素、乙底酚、乙烯雌酚、乙二烯雌酚

英文別名：CyrenA、Diethylstilbestrolum、Stilbestrol、Stilboestrol、Stilbol2

基本含義（1）為芪衍生物的一群合成的發(fā)情激素類物質(zhì)的總稱。效率都很強(qiáng)，與甾體系物質(zhì)不同，幾乎不溶于水，為了不被肝臟破壞，可通過(guò)口服方式，二乙基己烯雌酚、己雌酚（hexestrol）、苯雌酚等在臨床上已廣為使用。

（2）是二乙基己烯雌酚的簡(jiǎn)稱。

（3）即3，4-雙（對(duì)羥基苯酚）－3-己烯?？蓡畏Q雌酚．縮寫(xiě)為DES，是不具甾體骨架的合成的女性激素之一。與雌（甾）二醇-17β可同樣地顯有出發(fā)情激素的作用。因?yàn)榭诜行?，所以除用于發(fā)情激素療法外，也用于治療前列腺肥大癥。

藥品使用適應(yīng)癥1.己烯雌酚片主要用于補(bǔ)充體內(nèi)雌激素不足，如萎縮性陰道炎、女性性腺發(fā)育不良、絕經(jīng)期綜合征、老年性外陰干枯癥及陰道炎、卵巢切除后、原發(fā)性卵巢缺如。2.乳腺癌、絕經(jīng)后及男性晚期乳腺癌、不能進(jìn)行手術(shù)治療者。3.前列腺癌，不能手術(shù)治療的晚期患者。4.預(yù)防產(chǎn)后泌乳、退（或回）乳。2

用量用法1.閉經(jīng)：口服小劑量可刺激垂體前葉分泌促性腺激素，1日不超過(guò)0．25mg。

2.用于人工月經(jīng)周期：每日服0．25mg，連服20日，待月經(jīng)后再用同法治療，共3周期。

3.用于月經(jīng)周期延長(zhǎng)及子宮發(fā)育不全，每日服0．1～0．2mg，持續(xù)6個(gè)月，經(jīng)期停服。

4.治療功能性子宮出血：每晚服0．5～1mg，連服20日。

5.用于絕經(jīng)期綜合征：每日服0．25mg，癥狀控制后改為每日0．1mg（如同時(shí)每日舌下含服甲基睪丸素5～10mg，效果更好）。

6.退乳：每次服5mg，1日2～3次，連服3日；或肌注每日1次4mg，連用3～5日，同時(shí)緊束雙乳，少進(jìn)液體。

7.老年性陰道炎：陰道噻藥，每晚塞入1～2片（每片0．2mg），共用7日。

8.配合手術(shù)用于前列腺癌：每日6～10mg，3次分服，連用2～3個(gè)月。

9.用于因子宮發(fā)育不良及子宮頸分泌物粘稠所致不育癥：以小劑量促使宮頸粘液稀薄，精子易透入，于月經(jīng)后每日服0．1mg，共15日，1療程為3～6個(gè)月。

10.用于稽留流產(chǎn)（懷孕7個(gè)月以內(nèi)死胎，經(jīng)2個(gè)月或2個(gè)月以上仍未娩出）：每次服5mg，1日3次，5～7日為1療程，停藥5日，如無(wú)效可重復(fù)1療程。

注意事項(xiàng)1.可有惡心、嘔吐、厭食、頭痛等不良反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用可使子宮內(nèi)膜增生過(guò)度而導(dǎo)致子宮出血與子宮肥大。

2.應(yīng)按指定方法服藥，中途停藥可導(dǎo)致子宮出血。2

3.肝、腎疾病病人及孕婦禁用。

4.癌癥病人（除前列腺癌病人）忌用。

5.少數(shù)病人有心窩部疼痛。還有性欲增強(qiáng)。

6.乳腺病、子宮內(nèi)膜炎、出血傾向及更年期濾泡過(guò)多期禁用。

7.長(zhǎng)期大量應(yīng)用可誘發(fā)生殖系統(tǒng)惡性腫瘤；孕期用藥有致胎兒先天缺陷危險(xiǎn)，女?huà)氤赡旰蟀l(fā)生陰道腺病或?qū)m頸癌(DES綜合征)的危險(xiǎn)增加。

不良反應(yīng)孕婦服用此藥，其女性后代在青春期后宮頸和陰道的腺病及腺癌發(fā)生率升高，男性后代生殖道異常和精子異常發(fā)生率也增加。其他參見(jiàn)雌激素。可有惡心，嘔吐，食欲不振，頭痛，長(zhǎng)期使用可使子宮內(nèi)膜增生過(guò)度而致子宮出血和肥大。2

禁忌1、妊娠期間不要使用雌激素，全身用藥可能導(dǎo)致胎兒畸形，陰道用藥也應(yīng)注意。用藥后女胎可發(fā)生生殖道異常，青春期患陰道腺病，罕見(jiàn)病例在育齡期有發(fā)生陰道癌或?qū)m頸癌；男胎女性化，睪丸發(fā)育不良。雌激素可經(jīng)乳腺進(jìn)入乳汁而排出，并可抑制泌乳，哺乳期婦女禁用。

2、下列情況應(yīng)禁用：①已知或懷疑患有乳腺癌，用來(lái)作為治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)例外；②已知或懷疑患有雌激素依賴腫瘤；③急性血栓性靜脈炎或血栓栓塞；④過(guò)去使用雌激素時(shí)，曾伴有血栓性靜脈炎或血栓栓塞史，用以治療晚期乳腺癌及前列腺癌時(shí)例外；⑤有膽汁郁積性黃疸史；⑥未明確診斷的陰道不規(guī)則流血。

3、下列疾患雌激素應(yīng)慎用：①哮喘；②心功能不全；③巔癇；④精神抑郁：⑤偏頭痛；⑥腎功能不全，雌激素可使水潴留加??；⑦糖尿病；⑧良性乳腺疾病；⑨腦血管疾患；⑩冠狀動(dòng)脈疾患；⑩子宮內(nèi)膜異位癥；⑩膽囊疾患或膽囊病史，尤其是膽結(jié)石；⑩肝功能異常；⑩血鈣過(guò)高，伴有腫瘤或代謝性骨質(zhì)疾患；⑩高血壓；⑩妊娠時(shí)黃疸或黃疸史，雌激素有促使肝損復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性；⑩急性、間歇性或復(fù)雜性肝的紫質(zhì)癥；⑩腎功能異常；⑩甲狀腺疾患；⑩子宮肌瘤。肝腎病患者及孕婦禁用。2

相互作用1、與抗凝藥同用時(shí)，雌激素可降低抗凝效應(yīng)，必須同用時(shí)，應(yīng)調(diào)整抗凝藥用量。與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、利福平等同時(shí)使用，可減低雌激素的效應(yīng)，這是由于誘導(dǎo)了肝微粒體酶，增快了雌激素的代謝所致。

2、與三環(huán)類抗抑郁藥同時(shí)使用，大量的雌激素可增強(qiáng)抗抑郁藥的不良反應(yīng)，同時(shí)降低其應(yīng)有的效應(yīng)。與抗高血壓藥同時(shí)用，可減低抗高血壓的作用。降低他莫昔芬的治療效果。增加鈣劑的吸收。3

藥理作用為人工合成的非甾體類雌激素物質(zhì)，能產(chǎn)生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。

①促使女性器官及副性征正常發(fā)育。
②促使子宮內(nèi)膜增生和陰道上皮角化。
③增強(qiáng)子宮收縮，提高子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性。
④小劑量刺激而大劑量抑制垂體前葉促性腺激素及催乳激素的分泌。
⑤抗雄激素作用。

藥代動(dòng)力學(xué)本品口服效果好，不易被肝破壞，其代謝途徑尚不明確。3

貯藏遮光，密封保存。

包裝鋁塑復(fù)合膜紙袋裝，24片/袋。

有效期48個(gè)月

制備以苯酚為起始原料，以多聚磷酸(PPA)為催化劑，和正丙酸經(jīng)Firedd,C-Crafts.J.M.反應(yīng)制得對(duì)一羥基苯丙酮，再和乙酐反應(yīng)，將酚羥基酯化保護(hù)，然后在四氫呋喃溶液中用TiCl4/Zn還原一偶合，再經(jīng)氫氧化鉀水解，脫去醋酸根，最后經(jīng)鹽酸酸化，即得產(chǎn)品。4

鑒別(1) 取本品約10mg，加硫酸1ml 溶解后，溶液顯橙黃色（己烷雌酚為淡黃色）；加水10ml稀釋后，顏色即消失。

(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致。

(3)本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜一致。

含量測(cè)定概述照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(75:25)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm 。取己烯雌酚對(duì)照品約10mg，加氯仿50ml使溶解，在暗處放置不少于5小時(shí)，量取5.0ml，揮干氯仿，殘?jiān)ㄒ严┐品拥捻樖襟w和反式體）加乙醇-水(1:1)25ml使溶解，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，已烯雌酚反式體峰與順式體峰的相對(duì)保留時(shí)間分別為1:1.33。理論板數(shù)按已烯雌酚反式體峰計(jì)算應(yīng)不低于1000 ，己烯雌酚反式體峰與順式體峰的分離度應(yīng)大于3.0。 測(cè)定法 取己烯雌酚對(duì)照品適量，精密稱定，加乙醇-水(1:1)溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以已烯雌酚反式體峰面積和順式體峰面積的總和（已烯雌酚順式體峰的面積與1.26相乘）計(jì)算，即得。4

測(cè)定方法方法名稱

己烯雌酚原料藥－己烯雌酚－高效液相色譜法

應(yīng)用范圍

本方法采用高效液相色譜法測(cè)定己烯雌酚原料藥中己烯雌酚的含量。

本方法適用于己烯雌酚原料藥。

方法原理

供試品經(jīng)乙醇-水（1：1）溶解并定量稀釋，進(jìn)入高效液相色譜儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長(zhǎng)254nm處檢測(cè)己烯雌酚的峰面積，計(jì)算出其含量。

試劑

1. 甲醇

2. 乙醇

儀器設(shè)備

1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論塔板數(shù)按己烯雌酚反式體峰計(jì)算應(yīng)不低于1000，己烯雌酚反式體峰與順式體峰的分離度應(yīng)大于5.0。

1.3 紫外吸收檢測(cè)器

2. 色譜條件

2.1 流動(dòng)相：甲醇/水=80/20

2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm

2.3 柱溫：室溫

試樣制備

1. 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取己烯雌酚對(duì)照品適量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀釋制成每1mL中約含己烯雌酚0.1mg的溶液，即為對(duì)照品溶液。

2. 供試品溶液的制備

精密稱取供試品適量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀釋制成每1mL中約含己烯雌酚0.1mg的溶液，即為供試品溶液。

注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一?！熬芰咳　毕抵噶咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。

操作步驟： 分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測(cè)器于波長(zhǎng)254nm處測(cè)定，按外標(biāo)法以己烯雌酚順式體峰面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峰面積的和計(jì)算出含量。4

環(huán)境危害性己烯雌酚在上世紀(jì)七八十年代作為類雌激素藥物廣泛運(yùn)用于口服避孕，以及防止流產(chǎn)。它可以促使女性性器官及副性征正常發(fā)育，使子宮內(nèi)膜增生和陰道上皮角化，減輕婦女更年期或婦科手術(shù)后因性腺功能不足而產(chǎn)生的內(nèi)分泌功能紊亂，增強(qiáng)子宮收縮，提高子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性。像臭名昭著的沙利度胺（反應(yīng)停）一樣，己烯雌酚剛一問(wèn)世就受到大量的歡迎。許許多多的人不用再擔(dān)心孩子的出生，以及孩子的無(wú)法出生。然而，也正如沙利度胺一樣，當(dāng)時(shí)人們完全沒(méi)有認(rèn)識(shí)到它的危害性。

直至大量使用己烯雌酚的那一代女性的孩子出生之后，問(wèn)題發(fā)生了，而且在他們青春期之后更加集中嚴(yán)重表現(xiàn)出來(lái)：服用過(guò)己烯雌酚的人生下的女孩，其陰道和宮頸細(xì)胞都有不同程度的病變。研究表明，陰道透明細(xì)胞腺癌近幾年在少女和年輕婦女中的發(fā)病率有增加趨勢(shì)。據(jù)調(diào)查，這些病人在出生前就受到過(guò)己烯雌酚的影響。胎兒期接觸過(guò)己烯雌酚的婦女，年齡到24歲時(shí)患本病的累積危險(xiǎn)性是0.14%～1.4%。還有相當(dāng)多的人有子宮頸和陰道的良性組織改變，稱為腺瘤病。通過(guò)對(duì)胎兒期接觸過(guò)己烯雌酚的婦女常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，約有1/3的人有上述異常。

在胎兒期接觸過(guò)己烯雌酚的男性中，生殖系統(tǒng)異常的發(fā)生率也很高，4.33%有睪丸異常，3%睪丸發(fā)育不全，2.1%有隱睪歷史，1.1%睪丸硬結(jié)。這些病人與相同年齡組、在胎兒期未接觸過(guò)已烯雌酚的人相比，睪丸異常的發(fā)生率有顯著增加。病人的精液檢查表現(xiàn)為精子計(jì)數(shù)減少和精子活力下降，從而說(shuō)明病人生育力的損害可能是應(yīng)用己烯雌酚治療后的另一個(gè)后果。這些病例，我們稱之為“DES綜合癥”。

同時(shí)，懷孕期間服用己烯雌酚還可造成胎兒畸形，使女性男性化、男性女性化，出現(xiàn)尿道下裂、附睪、睪丸和精子異常，甚至引起腦積水、腦脊膜膨出等。同時(shí)，對(duì)孕婦還可能造成肝臟和腎臟的損害，使哮喘的發(fā)病率明顯上升，還可能促使膽汁中的膽固醇飽和而形成結(jié)石，誘發(fā)胰腺炎和血栓栓塞性疾病。這時(shí)人們才發(fā)現(xiàn)，己烯雌酚是一種環(huán)境激素，與雌激素受體結(jié)合后會(huì)干擾人的內(nèi)分泌，誘發(fā)生殖器病變與腫瘤?？墒?，就像歷史上許許多多的“藥品事故”，想要彌補(bǔ)時(shí)，為時(shí)已晚。3

相關(guān)術(shù)語(yǔ)安全術(shù)語(yǔ)S36/37/39Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)服、手套和護(hù)目鏡或面具。

S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若發(fā)生事故或感不適，立即就醫(yī)(可能的話，出示其標(biāo)簽)。

S53Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前須獲得特別指示說(shuō)明。

S60This material and its container must be disposed of as hazardous waste.

該物質(zhì)及其容器須作為危險(xiǎn)性廢料處置。

S61Avoid release to the environment. Refer to special instructions / safety data sheets.

避免釋放至環(huán)境中。參考特別說(shuō)明/安全數(shù)據(jù)說(shuō)明書(shū)。3

風(fēng)險(xiǎn)術(shù)語(yǔ)R40 Limited evidence of a carcinogenic effect.

少數(shù)報(bào)道有致癌后果。

R45May cause cancer.

可能致癌。

R61May cause harm to the unborn child.

可能對(duì)胎兒造成傷害。

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚。

R51/53 Toxic to aquatic organisms, may cause long-term adverse effects in the aquatic environment.

對(duì)水生生物有毒，可能對(duì)水體環(huán)境產(chǎn)生長(zhǎng)期不良影響。4

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

李廉 - 副教授 - 中國(guó)礦業(yè)大學(xué)