[科普中國]-兒童性早熟

性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見發(fā)育異常，是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾病。中樞性性早熟（CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進(jìn)行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。

病因1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。

2.外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。

3.特發(fā)性CPP（ICPP）無器質(zhì)性病變。女性患兒80%～90%為ICPP；男性患兒則相反，80%以上是器質(zhì)性的。據(jù)推測，這部分性早熟病兒與環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的刺激有很大關(guān)系。

臨床表現(xiàn)女性表現(xiàn)有乳房發(fā)育、小陰唇變大、陰道黏膜細(xì)胞的雌激素依賴性改變、子宮、卵巢增大，陰毛出現(xiàn)，月經(jīng)初潮。男性表現(xiàn)為睪丸和陰莖增大、陰毛出現(xiàn)，肌肉發(fā)達(dá)，聲音變粗。男女性均有生長加速，骨成熟加速，最終可導(dǎo)致終身高低于靶身高。在伴有顱內(nèi)腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，可有頭痛、嘔吐、視力改變或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征。

檢查1.影像學(xué)檢查

（1）X線檢查拍腕骨片查閱骨齡，骨齡較年齡有超速現(xiàn)象。

（2）B超女童在B超下見卵巢容積>1ml，并可見多個(gè)直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長呈進(jìn)行性增大。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查

取血測血中FSH、LH、E2和睪酮。早期LH/FSH比值較小，中期增大，LH分泌增多，LH/FSH增大，E2增高大于10pg/ml，女性亦可測出血中睪酮增加。男性血中睪酮可達(dá)50～100pg/ml。

3.GnRH激發(fā)試驗(yàn)

必要時(shí)可進(jìn)行GnRH或類似物的興奮試驗(yàn)。

診斷應(yīng)首先確定是否為GnRH依賴性性早熟。

1.第二性征提前出現(xiàn)

女童8歲前，男童9歲前。

2.血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。

（1）促性腺激素基礎(chǔ)值 如果第二性征已達(dá)青春中期程度時(shí)，血清促黃體生成素（LH）基礎(chǔ)值可作為初篩，如>5.0IU/L，即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進(jìn)行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)。

（2）GnRH激發(fā)試驗(yàn) 本試驗(yàn)對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。

診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割（cut-poit）值：LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>O.6可診斷CPP；如LH蜂/FSH峰>O.3，但1ml，并可見多個(gè)直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長呈進(jìn)行性增大。

4.身高線性生長加速。

5.骨齡超越年齡1年或1年以上。

6.血清性激素水平升高至青春期水平。

以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時(shí)的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達(dá)不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對此類患兒應(yīng)隨訪其副性征進(jìn)展和線性生長加速情況，必要時(shí)應(yīng)復(fù)

查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后6～12個(gè)月出現(xiàn)，持續(xù)1～2年；但也有較遲者，甚至有5%左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積8～10ml時(shí)或變聲前一年，持續(xù)時(shí)間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時(shí)間，并非是診斷CPP的特異性指標(biāo)，病程短和發(fā)育進(jìn)程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上，CPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性，臨床隨訪性征發(fā)育呈進(jìn)行性有重要意義。

須注意收集與CPP病因有關(guān)的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關(guān)癥狀；對所有確診為CPP的患兒應(yīng)排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI檢查。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。

鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗(yàn)?zāi)艽篌w上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應(yīng)鑒別以下情況：

1.單純性乳房早發(fā)育

即部分中樞性性早熟（PICPP），GnRH激發(fā)后FSH明顯升高（正常青春前期女童激發(fā)后也會升高），但LH升高不明顯（多數(shù)L），且FSH/LH>1。但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對乳房反復(fù)增大或持續(xù)不退者，必要時(shí)重復(fù)激發(fā)試驗(yàn)。

2.由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP

如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測CPP的發(fā)生。

3.先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟

是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎(chǔ)值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。

治療1.藥物治療

CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。一般應(yīng)用GnRH類似物（GnRHa）治療CPP。國內(nèi)目前可供兒童使用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。

GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達(dá)到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。

（1）GnRHa的應(yīng)用指征 1）為達(dá)改善成年期終身高目的 適用指征為生長潛能明顯受損和同時(shí)還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者，具體建議如下：①骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。②預(yù)測成年期身高女童1，骨齡/身高年齡>l，或以骨齡判斷的身高SDS年齡增長>1。2）慎用的指征 改善成年身高的療效差，有以下情況時(shí)應(yīng)酌情慎用：①開始治療時(shí)骨齡女童>11.5歲，男童>12.5歲。②遺傳靶身高低于正常參考值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者，應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。3）不宜應(yīng)用的指征 有以下情況者單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著：①骨齡女童≥12.5歲，男童≥13.5歲；②女童初潮后或男童遺精后1年。4）不需應(yīng)用的指征 ①性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）者對成年期身高影響不大時(shí)，不需要治療。②骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進(jìn)程是動態(tài)的．對每個(gè)個(gè)體的判斷也應(yīng)是動態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對初評認(rèn)為暫時(shí)不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。

（2）GnRHa應(yīng)用方法 1）劑量 首劑80～100μg/kg，2周后加強(qiáng)1次，以后每4周1次（不超過5周），劑量60～80μg /kg，劑量需個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），抑制差者可參照首劑量。為確切了解骨齡進(jìn)展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對治療前后的骨齡進(jìn)行評定和對比，不宜僅憑放射科的報(bào)告作出判斷。2）治療中的監(jiān)測 治療過程中每2～3個(gè)月檢查第二性征以及測量身高；首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇（E：）濃度或陰道涂片（成熟指數(shù)），男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6～12個(gè)月復(fù)查骨齡1次，女童同時(shí)復(fù)查子宮、卵巢B超。3）療程 為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0～12.5歲時(shí)宜停止治療，此時(shí)如延長療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對年齡較小即開始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達(dá)正常青春期啟動年齡（≥8歲），預(yù)測身高可達(dá)到遺傳靶身高時(shí)可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動，應(yīng)定期追蹤。

（3）停藥后的監(jiān)測

治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能恢復(fù)狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。

（4）GnRHa治療中生長減速的處理

GnRHa治療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長速率（5cm/年左右），部分患兒在治療1～2年后生長速度