[科普中國]-小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病

X-連鎖淋巴組織增生性疾?。╔LP）為一種T、B細胞均發(fā)生缺陷的聯(lián)合免疫缺陷病，Epstein-Barr病毒（EBV）感染可加重該病的病程。

病因突變基因XLP（LYP）定位于Xq25，包括4個外顯子。其標記范圍為DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。

臨床表現(xiàn)XLP患者僅對EBV特別敏感，對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、巨細胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應正常。臨床表現(xiàn)可歸納為5種類型：

1.爆發(fā)性傳染性單核細胞增多癥

伴有病毒相關的噬血綜合征（VAHS）占58%，最為常見。發(fā)生于5～17歲。表現(xiàn)為CD8T細胞、EBV感染B細胞和巨噬細胞大量增生并在全身各臟器浸潤，造成爆發(fā)性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎，輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和內皮細胞壞死。肝功能衰竭是引起死亡的常見原因。VAHS發(fā)生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點，大多數(shù)在EBV感染后1個月內死亡。

2.丙種球蛋白異常

占31%。此型較為常見，于EBV感染后，常有不同程度的低IgG血癥，也可有IgM增高。淋巴組織（淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓）可發(fā)生壞死、鈣化和缺失。

3.淋巴組織惡性腫瘤

占30%。淋巴瘤總是發(fā)生于淋巴結以外部位，最常侵犯腸道回盲區(qū)，較少侵犯中樞神經系統(tǒng)、肝臟和腎臟。病理學通常是Burkitt型，少數(shù)為霍奇金淋巴瘤；大多數(shù)為B細胞性，少數(shù)為T細胞性。

4.再生障礙性貧血

占3%。少部分患兒在EBV感染后發(fā)展為單純性再生障礙性貧血（全血細胞性貧血或純紅細胞再障），其發(fā)病機制知道很少。

5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫

占3%。發(fā)展為淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現(xiàn)為肺部T細胞和中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細胞增殖主要為CD4，T細胞活化的結果與EBV感染可能無關。

檢查1.EBV感染前的實驗室檢查

一般而言，本病在EBV感染前無任何實驗室異常，僅部分病兒呈現(xiàn)不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴于限制性長段多態(tài)性分析，以明確XLP（LYP）基因缺陷。

2.EBV感染后的實驗室檢查

（1）血液學改變 外周血和骨髓在EBV感染后的不同時期表現(xiàn)不同。

（2）免疫學檢查 EBV感染的早期，外周血T細胞和B細胞數(shù)量正常，但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降，多數(shù)患兒CD8細胞數(shù)量增多，CD4/CD8細胞比率降低，低Ig血癥和抗體反應低下。

T細胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2的功能正常。NK細胞功能在EBV感染前正常，感染時增高，而感染后降低。皮膚遲發(fā)反應呈陰性。

3.病毒學檢查

XLP患者初次EBV感染的異常反應包括抗EBV核抗原（EBNA）抗體滴度下降或缺乏，抗EBV殼抗原（VCA）抗體滴度變化不一，PCR技術檢測EBV基因組或組織化學染色發(fā)現(xiàn)淋巴組織中存在EBNA，可明確EBV感染（陽性率可達100%）。

4.其他檢查

FIM急性期時，肝功能異常包括血清轉氨酶、乳酸脫氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應陽性。

應常規(guī)做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等，以了解心、肝、脾、腎、腦及腸（回盲區(qū)）的病變情況。

診斷1.確診標準

同一母親所生的2個或2個以上男孩于EBV感染后表現(xiàn)為XLP癥狀。

2.疑診標準

主要指標：男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關標記；或男性患兒于EBV感染后出現(xiàn)XLP臨床癥狀；次要指標：EBV感染前高IgA或IgM血癥；低IgG1或IgG3，EBV感染后抗EBNA抗體產生不當；噬菌體φX174刺激后不能發(fā)生lgM-IgG轉換。符合2項主要指標或1項主要指標和2項次要指標者，可確診為XLP。

3.可疑人群

母系一方有確診的XLP患者，任何與該母系有血緣關系的男性均為可疑人群。

治療1.EBV感染前的預防性治療

定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預防FIM的發(fā)生，但其效果并不可靠。不宜接種EBV疫苗，以防發(fā)生全身疫苗擴散。同種異體造血干細胞移植是有效的治療措施，但宜于15歲前進行。

2.FIM的治療

直到目前仍無有效地治療手段。依托泊苷具有抑制巨噬細胞活性，可用于VAHS和骨髓再生危象。環(huán)孢素已被成功地用于嚴重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。

3.低IgG血癥的治療

給予規(guī)范的IVIG替代治療，以預防反復細菌和病毒性感染，但不能防止日后發(fā)生再生障礙性貧血和淋巴瘤。