[科普中國]-α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病是遺傳性α1抗胰蛋白酶缺乏引起的代謝性肝臟疾病，以常染色體隱性方式遺傳伴等顯性表達(dá)。

病因α1抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。

α1抗胰蛋白酶（α1-AT）是肝臟合成的一種低分子糖蛋白，由于遺傳缺陷，正常α1-AT顯著減少，異常的α1-AT分子量小而溶解度低，以致不能排至血中，聚集于肝細(xì)胞內(nèi)，肝組織受損，引起肝硬化。

臨床表現(xiàn)α1-AT缺乏性肝病可在嬰幼兒期初次被發(fā)現(xiàn)，也可在此期無肝臟病變表現(xiàn)，到成年后出現(xiàn)慢性肝病表現(xiàn)。小部分的PiZZ型α1抗胰蛋白酶缺乏的新生兒在出生后1個月內(nèi)即發(fā)生膽汁淤積性黃疸，血清膽紅素可高達(dá)340μmol/L，血清堿性磷酸酶（ALP）活性可達(dá)150～1300U/L。患兒體重增加緩慢、嗜睡、易激怒、出現(xiàn)無膽汁糞便。3個月月齡的小兒半數(shù)出現(xiàn)高轉(zhuǎn)氨酶血癥，血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性可達(dá)80～600U/L。少部分的α1抗胰蛋白酶缺乏患兒出現(xiàn)肝硬化病癥，表現(xiàn)為腹脹、肝脾腫大，因食管靜脈曲張引起的上消化道出血，也可有紫癜等其他部位出血傾向。大多數(shù)患者新生兒肝臟淤膽持續(xù)7個月～1年可消退；如無好轉(zhuǎn)，則可逐漸發(fā)展出現(xiàn)進(jìn)行性肝損害，進(jìn)展為肝硬化甚至死亡。引起的肝硬化也可在成年時發(fā)生，但在中老年期才出現(xiàn)肝硬化者很少。成年期發(fā)病多見于雜合子型α1-AT缺乏性肝病患者，病情發(fā)展較緩慢，臨床表現(xiàn)各異，有報(bào)道成人雜合子型α1-AT缺乏性肝病患者肝功能衰竭的危險性明顯增加。成人α1抗胰蛋白酶缺乏肝硬化可無癥狀，可出現(xiàn)肝硬化的臨床表現(xiàn)，也可伴發(fā)肝癌，多見于50歲以上的純合子型患者。對于任何非感染性慢性肝炎患者、原因未明的肝脾腫大、肝硬化和門靜脈高壓患者都應(yīng)考慮有α1-AT缺乏性肝病的可能性。也應(yīng)警惕少數(shù)肝癌是因α1-AT缺乏引起。

檢查1.測定血清α1抗胰蛋白酶濃度

其正常值為2000～3000mg/L，比正常減少10%～15%，對診斷可能有幫助，但不能確診。因在急性炎癥時，血清α1抗胰蛋白酶濃度可能增加。

2.pi表型分析

應(yīng)用等電聚焦或酸性條件下瓊脂電泳鑒定α1-抗胰蛋白酶表型可建立診斷。目前，PCR技術(shù)已用于檢測α1-抗胰蛋白酶變異體，此法不僅迅速、敏感性高，而且只需極少量的細(xì)胞物質(zhì)，該技術(shù)對確定診斷、人群篩檢及出生前診斷等均有用。

3.肝穿刺活組織檢查

顯示肝硬化，PAS染色可見肝細(xì)胞內(nèi)特征性包涵體，熒光染色顯示在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積有藍(lán)色顆粒，即α1抗胰蛋白酶抗體熒光帶。

診斷根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查即可作出診斷。血清蛋白電泳可見α1球蛋白缺乏常提示該病，直接測定α1抗胰蛋白酶可確診，但應(yīng)重視遺傳表型分析。因?yàn)棣?-AT的產(chǎn)生受這些因素影響，所以診斷應(yīng)根據(jù)表型分析，而不單根據(jù)α1-AT水平檢測、肝細(xì)胞活檢。

鑒別診斷1.淤膽型藥物性肝損害

與肝外阻塞性黃疸的鑒別有賴于詳細(xì)詢問病史、各種過敏表現(xiàn)及B超、CT、MRI、逆行胰膽管造影等檢查而鑒別。

2.肝硬化

有慢性肝炎、血吸蟲感染、長期酗酒等病史，肝功能、B超、CT、肝臟活體組織檢查等有助于鑒別。

并發(fā)癥肝脾腫大，因食管靜脈曲張引起的上消化道出血，新生兒肝臟淤膽如無好轉(zhuǎn)，則可逐漸發(fā)展出現(xiàn)進(jìn)行性肝損害，進(jìn)展為肝硬化甚至死亡。

治療本病尚無有效的特殊治療方法，基本按肝硬化的一般治療方案進(jìn)行治療。

1.一般治療

改善癥狀和適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持。為減輕膽汁淤積性肝病病情，患病嬰兒應(yīng)盡可能給予母乳喂養(yǎng)，給予脂溶性維生素，可試用熊去氧膽酸治療。要戒煙和杜絕被動吸煙。

2.α1抗胰蛋白酶增補(bǔ)治療

旨在增加肝臟內(nèi)源性α1抗胰蛋白酶釋放，從而增加抗彈性蛋白酶的活性，像減輕肺損害一樣來達(dá)到減輕肝損害。但這種方法也同時增加了α1抗胰蛋白酶與血清蛋白酶復(fù)合體受體的結(jié)合，會刺激異常的α1抗胰蛋白酶產(chǎn)物的增加，導(dǎo)致其在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積，從而加重對肝臟的損害。所以這種方法不適合治療α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病。

3.肝移植

肝移植已被用于治療進(jìn)展到晚期的α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的患者，本病是適合肝移植治療的最常見的代謝性肝病之一。肝移植除了替代已有損害的肝臟外，還可矯正代謝缺陷，以免進(jìn)展到全身性病變。

4.基因治療

α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病被認(rèn)為是可通過基因治療來重建正常的基因型的許多疾病之一。其潛在的益處是可減少對于肝移植的需求。α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病基因治療是通過對α1-AT缺乏的肝細(xì)胞的基因組內(nèi)加進(jìn)正常的α1-AT基因，使細(xì)胞能合成正常的α1-AT。

5.其他

其他一些治療方法也已進(jìn)行研究。如研制血清蛋白酶復(fù)合體受體阻滯藥用于減少異常的α1-AT的產(chǎn)生，或阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)α1-AT結(jié)合位點(diǎn)，以有效地避免分泌異常的α1-AT，這是治療研究的前沿。