[科普中國(guó)]-縱隔非霍奇金淋巴瘤

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是常見惡性腫瘤之一，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）兩大類。國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果均顯示，隨著工業(yè)化和現(xiàn)代化進(jìn)程的加速，雖然HL的發(fā)病率有所下降，但NHL的發(fā)病率明顯上升，尤其是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)。NHL是一組具有較強(qiáng)異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞異常增值性疾病。從形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)特征來(lái)看，NHL是人體淋巴細(xì)胞在不同發(fā)育、分化階段的惡性增殖（克隆增殖）所形成的惡性腫瘤。惡性增殖形成的惡性細(xì)胞可來(lái)源于淋巴細(xì)胞整個(gè)分化進(jìn)展的不同階段，這些惡性細(xì)胞保持著與其分化位點(diǎn)相應(yīng)的正常細(xì)胞極其相似的形態(tài)、功能特征和遷移形式，這就決定了不同類型NHL在生物學(xué)、組織學(xué)、免疫學(xué)及臨床表現(xiàn)和自然轉(zhuǎn)歸等方面存在廣泛的差異性。

病因1.病毒感染（1）EB病毒（Epstein barr virus，EBV） 是一種皰疹病毒，人群普遍易感，感染率超過(guò)90%。EBV感染在器官移植后或HIV感染時(shí)發(fā)生的NHL中發(fā)揮作用，EBV還與地方性伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）的發(fā)病明確相關(guān)，后者多見于非洲撒哈拉附近地區(qū)兒童。但EBV在其他類型NHL中的作用不十分明確。為了評(píng)估在一般人群中NHL的EBV基因陽(yáng)性率，有人分析了幾個(gè)大宗病例隊(duì)列的EBV基因或基因產(chǎn)物。EBV在許多NHL亞型中都可以發(fā)現(xiàn)。3項(xiàng)研究已經(jīng)報(bào)道，在NHL診斷前多年，血中即可檢測(cè)到針對(duì)EBV抗原的異常類型抗體增高（提示病毒的激活），存在異?？贵w類型者發(fā)生NHL的風(fēng)險(xiǎn)增加2~5倍。Rothman等的研究發(fā)現(xiàn)診斷前標(biāo)本中既有EBV抗體增高又有高水平多氯聯(lián)苯的病例中，NHL的風(fēng)險(xiǎn)增加了20倍以上。這些報(bào)道均表明亞臨床免疫功能失調(diào)預(yù)示著NHL風(fēng)險(xiǎn)的增高，尚不清楚此時(shí)EBV是否在NHL發(fā)病中起直接作用。

（2）嗜人T淋巴細(xì)胞I型病毒（human T-cell lymphotropic virus type I，HTLV-I） 1977年日本學(xué)者報(bào)道以皮疹、肝脾大、血鈣增高為特點(diǎn)的淋巴瘤患者。后證實(shí)是C型反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，也稱嗜人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)HTLV- 2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤，它也是一種反轉(zhuǎn)錄病毒類似HIV病毒。

（3）人皰疹病毒8型（human herpes virus 8，HHV-8） 1994年Chang等從卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma）組織中分離鑒定出HHV-8，它是所有類型卡波西肉瘤的病因。在原發(fā)胸腔積液的淋巴瘤和存在于體腔的淋巴瘤中常常發(fā)現(xiàn)該病毒，此類淋巴瘤主要見于HIV患者并且總是伴有EBV的感染。

2.細(xì)菌感染胃黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤的發(fā)生于幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染有關(guān)，但確切機(jī)制還不十分清楚，多數(shù)人認(rèn)為與環(huán)境、微生物、遺傳因素的共同作用有關(guān)。正常胃黏膜無(wú)任何淋巴組織，HP感染后可導(dǎo)致淋巴樣組織在胃黏膜的累積，出現(xiàn)B細(xì)胞濾泡，并常有淋巴上皮灶形成。90%以上的為MALT淋巴瘤存在HP感染，HP感染人群的淋巴瘤發(fā)生率明顯高于正常人群，清除HP后腫瘤能獲緩解，這都說(shuō)明HP感染與胃MALT淋巴瘤的密切關(guān)系。人們還發(fā)現(xiàn)了鸚鵡衣原體與眼附屬器淋巴瘤的聯(lián)系，患者腫瘤組織中及外周血單核細(xì)胞中有明顯的鸚鵡衣原體感染的證據(jù)，經(jīng)抗生素清除衣原體治療后腫瘤可緩解。

3.遺傳學(xué)異常（1）染色體易位 經(jīng)過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NHL患者存在染色體方面的異常，因而成為惡性淋巴瘤患病的高危群體。累及Ig或TCR基因的、非隨機(jī)發(fā)生的染色體易位是NHL的特征性改變，并且常常與特異的組織學(xué)亞型相關(guān)。這些易位的發(fā)生可導(dǎo)致某些原癌基因在Ig或TCR基因的調(diào)控下異常表達(dá)或異位表達(dá)，或者產(chǎn)生表達(dá)融合蛋白的基因，最終造成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。有的染色體易位形成獨(dú)特的嵌合型基因，編碼一個(gè)新的融合蛋白，如發(fā)生于40%~60%的間變大細(xì)胞淋巴瘤的t（2；5）（p23；q35）。Dierlamm及同事描述了發(fā)生在邊緣區(qū)淋巴瘤的t（11；18）（q21；q21），此易位使位于18q21上的MALT淋巴瘤易位基因1與位于11q21上的凋亡抑制基因2融合，轉(zhuǎn)錄翻譯成融合蛋白。最后染色體易位可引起某些基因編碼序列的斷裂而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，但較少見。

（2）染色體缺失 染色體缺失導(dǎo)致抑癌基因失活也是淋巴瘤形成的原因，但相對(duì)少見。NHL常見的缺失在6號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，被假定是隱藏了一個(gè)未知的一癌基因位點(diǎn)，有時(shí)是唯一檢測(cè)到的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。由于使用的檢測(cè)方法不同，不同的報(bào)道中發(fā)生率有很大的差異。這種缺失可能是NHL中繼典型的易位之后第二位的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。6q缺失的存在也可能作為一個(gè)不良預(yù)后的指標(biāo)。

（3）染色體突變 在人類癌癥中詳細(xì)描述的p53基因同樣在NHL中進(jìn)行了研究。在很多情況下，由于點(diǎn)突變或缺失而造成該基因的滅活。在濾泡淋巴瘤中，p53突變已被證明與組織學(xué)轉(zhuǎn)型及不良預(yù)后有關(guān)，并且可能是其原因。類似的與p53異常有關(guān)的不良預(yù)后見于套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）。

4.免疫功能失調(diào)先天性或獲得性免疫功能失調(diào)是NHL的相關(guān)因素，NHL發(fā)病率在嚴(yán)重免疫功能失調(diào)者中增高，器官移植等醫(yī)源性免疫抑制者，NHL的風(fēng)險(xiǎn)增加2～15倍，多次移植后尤為明顯。這些患者中，絕大多數(shù)NHL包含克隆性EBV基因，器官移植后進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NHL發(fā)病前就有EBV抗體的變化，反映了細(xì)胞免疫功能的喪失。許多研究表明，HIV感染者的NHL風(fēng)險(xiǎn)上升，其中許多也伴有EBV基因陽(yáng)性。在HIV感染者中，NHL的風(fēng)險(xiǎn)隨生存期的延長(zhǎng)而上升，發(fā)病率較普通人群增加60～100倍。NHL發(fā)病率在自身免疫性疾病（包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和Sjogren綜合征）患者中上升了數(shù)倍，而且NHL的風(fēng)險(xiǎn)在病情嚴(yán)重的患者中十分明顯。這些疾病常伴隨著T細(xì)胞功能的受損，影響了機(jī)體對(duì)病毒感染和新生惡性細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

5.其他化學(xué)與職業(yè)暴露在流行病學(xué)研究中，許多化學(xué)暴露與NHL風(fēng)險(xiǎn)增高有一定關(guān)系，如溶劑、殺蟲劑、除草劑、燃料、油、灰塵，對(duì)這些化學(xué)物職業(yè)性暴露進(jìn)行的研究結(jié)果不一致。中國(guó)石油工人大宗隊(duì)列研究顯示，有長(zhǎng)期職業(yè)性苯暴露史者NHL患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，但這些病例同時(shí)暴露于范圍很廣的其他潛在有毒化學(xué)物中。眾多相關(guān)研究結(jié)果不一。因此，總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的依據(jù)并不支持職業(yè)性暴露增高NHL患病風(fēng)險(xiǎn)。

6.生活方式有學(xué)者提出一些生活方式增加NHL的風(fēng)險(xiǎn)，但依據(jù)甚少。例如，多數(shù)有關(guān)吸煙的研究報(bào)道與NHL僅有弱的關(guān)聯(lián)或沒(méi)有關(guān)聯(lián)。染發(fā)劑曾被認(rèn)為可以稍增加NHL的風(fēng)險(xiǎn)，但將早期的陽(yáng)性研究資料匯集起來(lái)，發(fā)現(xiàn)NHL并未增加。之后的大宗人群研究也并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)。因此，使用染發(fā)劑似乎不是NHL的危險(xiǎn)因素。15個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家聯(lián)合進(jìn)行的動(dòng)物蛋白攝入研究最早發(fā)現(xiàn)了NHL患病風(fēng)險(xiǎn)與動(dòng)物蛋白和脂肪的高攝入相關(guān)。隨后，烏拉圭的一項(xiàng)研究報(bào)道，攝入紅色肉類使NHL風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上。另一項(xiàng)研究表明，以牛肉、豬肉或羊肉為主菜和反式不飽和脂肪高攝入是NHL的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了約2倍。NHL風(fēng)險(xiǎn)增高與牛奶高攝入之間的關(guān)系尚待證實(shí)。

臨床表現(xiàn)原發(fā)性縱隔非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率50%。與HL不同的是縱隔腫塊巨大，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，且生長(zhǎng)速度快，常伴有胸腔積液和氣道阻塞，上腔靜脈綜合征較常見。其他局部表現(xiàn)同縱隔霍奇金淋巴瘤。原發(fā)性縱隔非霍奇金淋巴瘤全身癥狀少，且無(wú)特異性。值得注意的是NHL起病較急，平均出現(xiàn)癥狀時(shí)間為1～3個(gè)月，就診時(shí)往往已出現(xiàn)結(jié)外轉(zhuǎn)移，并表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀。

1.縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤[primary mediastinal（thymic）large B-cell lymphoma，PMLBCL]

PMLBCL約占NHL的2%，占侵襲性NHL的5%。此類型淋巴瘤是由中心濾泡細(xì)胞、T淋巴母細(xì)胞、B淋巴母細(xì)胞等不同類型的細(xì)胞組成。多發(fā)生于20～40歲，中位年齡約35歲，女性較男性多2倍。主要臨床表現(xiàn)為前上縱隔腫物局部侵犯。由于縱隔腫物的壓迫和侵犯，可引起咳嗽、胸痛和呼吸困難等癥狀。上腔靜脈綜合征的發(fā)生率為30%～50%。初診是60%～80%的患者為I/II期，腫物達(dá)10cm以上者占70%～80%，并可侵犯至肺、胸壁、胸膜或心包；由于腫瘤侵犯或淋巴回流受阻，部分患者可出現(xiàn)胸腔積液（25%～45%）或心包積液（15%～25%）；B癥狀的發(fā)生率約40%，約70%的患者LDH升高，但β2微球蛋白升高者并不常見。腫瘤通常局限在胸腔內(nèi)，胃腸道、脾臟、皮膚、骨髓等在初診時(shí)罕見受侵。

2.前體淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）

LBL發(fā)病率占成人NHL的2%～4%，占兒童NHL發(fā)病率的40%左右，其中約一半的患兒在10歲以上。發(fā)病率男性多于女性。此類型淋巴瘤來(lái)源于胸腺細(xì)胞，早期可有骨髓損害，常發(fā)展為白血病。T-LBL的典型臨床表現(xiàn)為上縱隔增寬，患者常主訴咳嗽、氣短，往往由10cm以上的前縱隔巨大腫塊所致，可以伴有胸腔積液。其中50%的患者在糾正時(shí)已有骨髓受侵，20%有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵，如果疾病進(jìn)展為T-急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocyte leukemia，ALL），則其臨床表現(xiàn)與ALL沒(méi)有區(qū)別，是疾病發(fā)展的終末事件。癥狀嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸困難。

檢查臨床檢查必須十分仔細(xì)。特別是頸部淋巴結(jié)應(yīng)仔細(xì)檢查，最好站在患者身后仔細(xì)觸診。耳前、耳后、枕后、鎖骨上下區(qū)、胸骨上凹均應(yīng)仔細(xì)檢查。腹部檢查時(shí)要注意肝臟的大小和脾臟是否腫大可采取深部觸診法還應(yīng)注意口咽部檢查及直腸指診。確診依賴于病理檢查。

1.X線檢查縱隔非霍奇金淋巴瘤累及上縱隔常表現(xiàn)為單側(cè)非對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)間界限清楚，較少有融合征象。侵犯后縱隔淋巴結(jié)者可出現(xiàn)椎旁線增寬。侵犯心緣旁淋巴結(jié)組織者可使心緣模糊，造成“輪廓征”陽(yáng)性，此為NHL特異性X線改變。NHL較HL更常見，單個(gè)淋巴結(jié)或一組淋巴結(jié)腫大。NHL肺內(nèi)病變較多見，肺內(nèi)病變主要在下肺野可見胸膜下斑塊和胸膜下結(jié)節(jié)。胸膜下斑塊在正位片上表現(xiàn)為境界稍模糊的團(tuán)塊影，在切線位片上表現(xiàn)為清晰的弧形團(tuán)塊影，基底寬并貼于胸膜表面病變中央?yún)^(qū)向肺內(nèi)突入。胸膜下結(jié)節(jié)在正位胸片上呈邊緣粗糙的團(tuán)塊影，常鄰近肺裂，外側(cè)緣貼于胸膜表面，內(nèi)側(cè)緣突向肺野表面。胸膜下斑塊和胸膜下結(jié)節(jié)均傾向于分散而非聚集；胸腔積液常見。

2.CT檢查胸部CT掃描為常規(guī)影像學(xué)檢查。胸部CT可見不規(guī)則占位并可侵犯靜脈造成梗阻。腹部及盆腔CT可明確侵犯部位為精確分期提供依據(jù)，并指導(dǎo)預(yù)后。

3.有創(chuàng)性檢查確診依賴于淋巴結(jié)/組織活檢。如果臨床高度懷疑病變的存在，診斷性切除或縱隔活檢也是非常必要。

鑒別診斷大部分腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為彌漫性高度分化的特點(diǎn)，具有不充實(shí)的細(xì)胞質(zhì)、較小的細(xì)胞核、有絲分裂象多見及具有較強(qiáng)的磷酸酯酶活性。腫瘤一般位于胸腺部位，并表現(xiàn)出不同的臨床癥狀，依靠常規(guī)X線檢查及CT檢查無(wú)法將其與其他類型的縱隔淋巴瘤鑒別開。

治療治療療效取決于臨床分期、預(yù)后因素、癥狀和疾病狀態(tài)。外科手術(shù)不是初始方案，但為確診而行活檢是必要的。

1.PMLBCL確診后應(yīng)用化放療適用于病灶巨大的患者?；熀笕杂邢喈?dāng)一部分患者有殘存腫瘤，因此采用受累野放療，以降低病灶處局部復(fù)發(fā)。多中心回顧性分析表明化療后受累野放療能提高CR患者的無(wú)事件生存率和總生存率。但局部放療可能帶來(lái)遠(yuǎn)期毒性；亦有研究表明，采用高強(qiáng)度的化療方案，不聯(lián)合放療也能達(dá)到很高的長(zhǎng)期生存率，提示單純放療對(duì)于Ⅱ期患者并不合適，而對(duì)于Ⅰ期患者也有40%的復(fù)發(fā)率，所以目前對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期患者采用聯(lián)合化療方案是否額外增加放療尚不明確。對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期患者主要以強(qiáng)化聯(lián)合化療為主。PMLBCL的解救治療一般采用常規(guī)化療解救，繼以高劑量化療。PMLBCL預(yù)后差的原因在于對(duì)一線治療的緩解率較低（PMLBCL和其他部位DLBCL的緩解率分別為25%和48%，P=0.01）,接受高劑量化療的患者比例較低（分別為22%和50%，P=0.002）。但對(duì)于接受高劑量化療的患者來(lái)說(shuō)，生存率相似：PMLBCL和其他部位DLBCL的2年OS分別為67%和59%（P=0.99），2年P(guān)FS分別為57%和36%（P=0.64）。

2.LBLLBL是一種全身性疾病，病情進(jìn)展迅速，即使是早期患者，也應(yīng)該以全身治療為主，確診后應(yīng)盡早給予聯(lián)合方案化療，緩解好的患者應(yīng)及早進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，伴有骨髓受侵者，則應(yīng)進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。