[科普中國]-膜增生性腎小球腎炎

膜增生性腎小球腎炎(MPGN)，是腎小球腎炎中最少見的類型之一，一般分為原發(fā)性和繼發(fā)性。此病曾用名包括系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎(MCGN)、系膜毛細(xì)血管增生性腎炎、小葉性腎炎、低補(bǔ)體血癥性腎炎等。本病是一種具有特定病理形態(tài)及免疫學(xué)表現(xiàn)的綜合征。臨床主要表現(xiàn)為腎炎、腎病或腎炎腎病同時(shí)存在和低補(bǔ)體血癥；組織學(xué)上可見系膜增生，毛細(xì)血管壁增厚，腎小球呈分葉狀，故又稱分葉性腎炎。其病理改變的主要特點(diǎn)是系膜細(xì)胞增生、毛細(xì)血管壁增厚及基底膜雙軌。根據(jù)電鏡下電子致密物沉積的部位可將MPGN分為3型：Ⅰ型為內(nèi)皮下致密物沉積；Ⅱ型為特征性基膜內(nèi)致密物沉積；Ⅲ型是上皮下和內(nèi)皮下致密物同時(shí)出現(xiàn)；大多認(rèn)為Ⅱ型是一種獨(dú)特的腎小球疾病，Ⅲ型可能是Ⅰ型膜增生性腎炎的一種變異。本病臨床主要特征是大多患者有持續(xù)性低補(bǔ)體血癥，因而病程較長，難以治愈且預(yù)后差。

病因原發(fā)性膜增生性腎炎病因不明，一般認(rèn)為Ⅰ型為免疫復(fù)合物??；Ⅱ型為免疫復(fù)合物及自身抗體性疾病，可能與遺傳有關(guān)。

繼發(fā)性膜增生性腎炎中混合性冷球蛋白血癥有3種亞型。Ⅰ型冷球蛋白血癥是單株峰球蛋白，通常為骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常為單株峰IgM球蛋白結(jié)合IgG，又稱抗IgG類因子，而Ⅲ型則是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥易發(fā)生腎損害。MPGN的病因與發(fā)病機(jī)制不十分明確，Ⅰ型MPGN認(rèn)為是免疫復(fù)合物病，由相對大的難溶的免疫復(fù)合物反復(fù)持續(xù)沉積引起，Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫復(fù)合物，冷球蛋白補(bǔ)體異常、血清C3持續(xù)降低。均提示免疫復(fù)合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可檢出C3腎炎因子(C3NeF)，C3NeF是C3bBb轉(zhuǎn)化酶的自身抗體，使C3bBb作用加強(qiáng)導(dǎo)致補(bǔ)體旁路持續(xù)激活，產(chǎn)生持續(xù)低補(bǔ)體血癥和基膜變性，所以補(bǔ)體代謝障礙為中心環(huán)節(jié)。

另外，Ⅱ型MPGN腎移植中常復(fù)發(fā)，可能因病人血清中存在能引起異常糖蛋白形成的物質(zhì)沉積于基底膜而導(dǎo)致腎炎。

本病可能與遺傳有關(guān)，Ⅱ型MPGN患者常出現(xiàn)HLA-B7，大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B細(xì)胞同種抗原。

臨床表現(xiàn)本組疾病在原發(fā)性腎小球病中較少見，也是腎病綜合征中為數(shù)不多的增殖性腎炎之一。各種病理類型的臨床表現(xiàn)基本相似，無論本病的臨床表現(xiàn)為何種綜合征，幾乎都有蛋白尿和血尿同時(shí)存在，蛋白尿?yàn)榉沁x擇性，血尿常為鏡下持續(xù)性血尿，有10%～20%患者常于呼吸道感染后出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿，為嚴(yán)重的、多樣尿紅細(xì)胞畸形的腎小球源性血尿。約1/3以上患者伴有高血壓，高血壓的程度一般比較輕，但也有個(gè)別病例，尤其是Ⅱ型患者，可能發(fā)生嚴(yán)重的高血壓，大劑量的激素治療也有可能誘發(fā)高血壓危象。至少有半數(shù)的患者出現(xiàn)急性或慢性腎功能不全，在發(fā)病初期出現(xiàn)腎功能不全常提示預(yù)后不良。患者常于起病后即有較嚴(yán)重的正細(xì)胞正色素性貧血，表現(xiàn)為面色蒼白，氣短、乏力，并且貧血的程度與腎功能減退程度不成比例。

本病發(fā)病時(shí)，至少有1/2的患者表現(xiàn)為腎病綜合征；約1/4的患者表現(xiàn)為無癥狀性血尿和蛋白尿；還有1/4～1/3的患者表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，伴有紅細(xì)胞及紅細(xì)胞管型尿、高血壓和腎功能不全。約有一半的患者可有前驅(qū)呼吸道感染史，40%在起病前有抗“O”滴度升高和鏈球菌感染的其他證據(jù)。有的患者可發(fā)生部分脂質(zhì)營養(yǎng)不良，尤其是Ⅱ型病變，甚至可以在還沒有腎臟病臨床表現(xiàn)時(shí)發(fā)生。某些患者可顯示X-連鎖遺傳。先天性的補(bǔ)體和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易發(fā)生在本?、裥汀Ｔ谀I病綜合征時(shí)可發(fā)生腎靜脈血栓形成。盡管本病發(fā)展有高度的個(gè)體差異性，但本病病情總體上呈緩慢的進(jìn)行性進(jìn)展。臨床上Ⅱ型更傾向于表現(xiàn)為腎炎征象，新月體腎炎和急性腎衰的伴發(fā)率高，而Ⅰ型具有更多腎病的特征，常有先驅(qū)感染和貧血；Ⅱ型患者血清常常有持續(xù)的低補(bǔ)體血癥，并且發(fā)病年齡較小，幾乎所有患者發(fā)病均在20歲以下，此外Ⅱ型更容易在腎移植后復(fù)發(fā)。

Ⅲ型很少見，主要發(fā)生在兒童和青年，10～20歲為高峰，男女發(fā)病接近。該型的臨床表現(xiàn)基本與Ⅰ型的長期臨床改變相似。據(jù)Strife的描述Ⅲ型有C3水平降低，但無C3腎炎因子。非腎綜性蛋白尿的預(yù)后比腎病綜合征表現(xiàn)者要好，該型進(jìn)入終末期腎病的個(gè)體差異比較大，在長期的病程中有些患者病情可以比較穩(wěn)定甚至逐漸改善。

診斷本病診斷的主要依據(jù)是病理檢查結(jié)果，電鏡和免疫熒光檢查可以區(qū)分Ⅰ型和Ⅱ型。持續(xù)性的低補(bǔ)體血癥，持續(xù)無選擇性的蛋白尿(或腎病綜合征)伴有嚴(yán)重的多樣畸形的紅細(xì)胞尿與腎功能下降不成比例的貧血，常提示該病發(fā)生。C3腎炎因子和血補(bǔ)體C3同時(shí)降低常提示病情活動。

鑒別診斷診斷MPGN需要排除所有繼發(fā)性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病、其他感染或結(jié)締組織病。MPGN的診斷主要通過組織病理學(xué)的檢查，隨著丙型肝炎相關(guān)性MPGN、HIV相關(guān)MPGN的日趨流行，對表面上看似原發(fā)性MPGN的患者必須做相應(yīng)的血清學(xué)檢查。常見需要鑒別的疾病有：

1.糖尿病腎病

MPGN的結(jié)節(jié)狀損害出現(xiàn)在大多數(shù)腎小球中，而糖尿病腎病發(fā)生結(jié)節(jié)狀損害的小球相對較少，另外從免疫病理學(xué)上可以進(jìn)行鑒別。

2.淀粉樣變腎病

HE剛果紅染色及電鏡下完全可以鑒別。

3.輕鏈腎炎

光鏡下與MPGN難以鑒別，免疫病理學(xué)可以明確區(qū)分。

4.狼瘡性腎炎

慢性低補(bǔ)體血癥應(yīng)與狼瘡性腎炎進(jìn)行鑒別，狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)多種類型的病理學(xué)改變，如可出現(xiàn)類似于Ⅰ、Ⅲ型MPGN樣的改變，但狼瘡性腎炎在腎小球內(nèi)可有IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q的沉積，即“滿堂亮”表現(xiàn)，而MPGN同時(shí)出現(xiàn)多種免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積的情形罕見。

5.過敏性紫癜腎炎

可出現(xiàn)類似于MPGN樣的病理變化，鑒別的要點(diǎn)為過敏性紫癜腎炎腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管襻上有大量的IgA沉積，還可表現(xiàn)出皮膚紫癜、關(guān)節(jié)痛和腹痛等。

6.感染后腎炎

感染后腎炎與MPGN的Ⅰ型有時(shí)難以鑒別，但一般感染后腎炎的病程比較短。偶爾感染后腎炎也可發(fā)展為MPGN。

治療本病所致腎病綜合征的治療常常比較困難。小劑量、隔天潑尼松治療可能有利于改善腎功能。West等使用隔天口服激素長期治療，在治療前后比較腎活檢，結(jié)果證明此法有利于腎臟的存活。大部分腎病學(xué)家僅做對癥治療。

Ⅰ型的治療，除糖皮質(zhì)激素外，還可用其他藥物如免疫抑制藥和抗凝劑。

對于各年齡段MPGN患者，如腎功能正常且僅表現(xiàn)為無癥狀輕度蛋白尿時(shí)，無須接受激素免疫抑制藥治療，僅需每3～4個(gè)月隨訪1次，密切觀察腎功能、蛋白尿和血壓控制情況。

成人和兒童原發(fā)性MPGN患者，在尿蛋白>3克/天，腎功能損害及活檢發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)病變時(shí)，方可給予激素、免疫抑制藥治療。如果無效則停止服用糖皮質(zhì)激素。建議密切隨訪，著重保守治療(即控制血壓、應(yīng)用降低尿蛋白藥物和糾正代謝紊亂)。重視能夠延緩腎功能衰退的因素和密切隨訪。

其他治療包括降脂，應(yīng)用ACEI、ARB、低分子肝素等，近年有學(xué)者報(bào)道用霉酚酸脂(MMF)治療本病，顯示初步效果，但病例數(shù)尚少，且缺乏對照和長期觀察研究。

另外細(xì)胞毒藥物應(yīng)用、血漿置換方法、中藥治療在一些研究治療中獲得一些療效。

臨床醫(yī)生在決定什么類型的患者何時(shí)進(jìn)行治療時(shí)必須考慮疾病的預(yù)期病程和結(jié)局，以及治療的利弊，腎功能不全的進(jìn)行性發(fā)展和藥物治療引起的依從性差等因素。

預(yù)后大量研究證實(shí)原發(fā)性MPGN 10年腎存活率達(dá)60%～65%，而且各型MPGN病程及預(yù)后類似。腎病綜合征(大量蛋白尿)和出現(xiàn)腎間質(zhì)病變是預(yù)后不良的主要征兆。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓、GFR下降的腎病綜合征預(yù)后差。發(fā)病年齡小預(yù)后良好；成年人發(fā)病者病變進(jìn)行性加重，預(yù)后不良。腎小球系膜細(xì)胞增生、基底膜增厚與預(yù)后無明顯關(guān)系，而局灶性新月體形成的多少及間質(zhì)改變的輕重程度與預(yù)后明顯相關(guān)，新月體形成及嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變預(yù)后差。約50%表現(xiàn)為腎病綜合征的病人10年內(nèi)發(fā)展為ESRF，50%病人腎病綜合征持續(xù)數(shù)年后消失，腎功能正常。腎移植后，本病可再發(fā)，但小于10%病人導(dǎo)致移植腎喪失。接受糖皮質(zhì)激素藥物、免疫抑制藥及抗凝藥物等聯(lián)合治療者，腎功能可保持穩(wěn)定或得到較好改善。

總之，本病進(jìn)入終末期腎病的個(gè)體差異比較大，Ⅰ型患者通常1/3可以自發(fā)緩解，1/3呈進(jìn)行性發(fā)展，還有1/3疾病遷延進(jìn)展緩慢，但一直不能完全緩解。

文獻(xiàn)資料中提示原發(fā)性Ⅰ型病變的預(yù)后不良因素有：高血壓，腎功能損害，腎病綜合征范圍的蛋白尿形成，腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞性新月體，合并動脈病變，有腎小管及間質(zhì)的損害。

Ⅱ型較Ⅰ型的預(yù)后差這可能是由于Ⅱ型為致密物沉積疾病，腎活檢常會發(fā)現(xiàn)新月體和小管間質(zhì)病變。Ⅱ型很少發(fā)生臨床緩解，兒童患者的臨床緩解率不足5%?；颊咄ǔＴ诓〕痰牡?～12年進(jìn)入腎功能衰竭，Ⅱ型患者在做腎移植以后常常會復(fù)發(fā)，尤其是腎移植前活檢就發(fā)現(xiàn)有新月體改變的患者。Ⅰ型在腎移植后也可能出現(xiàn)再發(fā)，但是沒有Ⅱ型頻繁。

預(yù)防本病3型病程轉(zhuǎn)歸基本相同，預(yù)防要從自身健康著手，平時(shí)避免勞累，合理飲食，科學(xué)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體免疫力，以防疾病發(fā)生。對于已患和出現(xiàn)并發(fā)癥的病人，應(yīng)對原發(fā)病及并發(fā)癥進(jìn)行積極有效的預(yù)防和治療。一旦發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)及時(shí)選用對致病菌敏感、強(qiáng)效且無腎毒性的抗生素治療，有明確感染灶者應(yīng)盡快去除，以防腎功能不全的進(jìn)行性發(fā)展。