[科普中國(guó)]-亨廷頓氏舞蹈癥

亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease, HD)是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，又稱慢性進(jìn)行性舞蹈病、大舞蹈病。患者一般在中年發(fā)病,出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和精神方面的癥狀。亨廷頓舞蹈病臨床癥狀復(fù)雜多變,患者病情呈進(jìn)行性惡化,通常在發(fā)病 15～20 年后死亡。起病隱匿，進(jìn)展緩慢，以舞蹈樣動(dòng)作伴進(jìn)行性認(rèn)知、精神功能障礙終至癡呆為該病的主要特征。病因是亨廷頓基因上多核苷酸重復(fù)序列的錯(cuò)誤表達(dá),從而影響不同的分子通路,最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和退化。

病因亨廷頓舞蹈病是一種全外顯性的常染色體顯性遺傳病。在確認(rèn)基因位點(diǎn)后,又經(jīng)過(guò)多年研究才找到它的致病基因Htt(Huntingtin)。這個(gè)基因編碼Htt蛋白(Huntingtinprotein),在它的第一個(gè)外顯子中,包含了重復(fù)的CAG三聯(lián)密碼子。在HD中,這個(gè)三聯(lián)密碼子的重復(fù)次數(shù)會(huì)出現(xiàn)異常增加。擁有多36次CAG重復(fù)三聯(lián)子的個(gè)體會(huì)患病。但如果重復(fù)次數(shù)為36～39個(gè),則全外顯性較低。三聯(lián)子重復(fù)次數(shù)不穩(wěn)定,在遺傳到下一代時(shí)次數(shù)可發(fā)生改變。在大腦中表達(dá)的變異Htt蛋白通過(guò)不同分子機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)功能退化。變異蛋白不僅促使該蛋白的異常功能增加而且導(dǎo)致正常功能的喪失。正常Htt蛋白本身具有多種細(xì)胞功能,Htt蛋白變異則導(dǎo)致這些功能障礙。蛋白變異常常首先表現(xiàn)為相關(guān)基因的表達(dá)異常,已有研究顯示HD紋狀體中有關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)的基因出現(xiàn)表達(dá)異常。另外,CAG的異常重復(fù)可以大規(guī)模影響分子間的相互作用,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸紊亂。Htt蛋白變異不僅打亂線粒體功能相關(guān)蛋白的基因調(diào)節(jié),而且還和線粒體膜表面的蛋白反應(yīng),損傷呼吸鏈功能,妨礙線粒體固定到微管,影響線粒體動(dòng)態(tài)融合與分裂并使鈣傳輸增加。變異蛋白也可抑制自噬功能,促進(jìn)凋亡,改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)供能及細(xì)胞胞漿內(nèi)的生物和信號(hào)合成。

HD的患病率在不同人群中變異很大,西方人口的患病率是十萬(wàn)人中有4～8例。最近研究顯示中國(guó)/日本HD患病率為0.40,而歐洲/北美以及大洋洲患病率為5.7。在中國(guó)文獻(xiàn)中以前只有少數(shù)的個(gè)案報(bào)道，但隨著對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，病例報(bào)道會(huì)逐漸增多。

臨床表現(xiàn)亨廷頓舞蹈病(HD)的主要臨床癥狀通常分為三大類(lèi),包括運(yùn)動(dòng)癥狀,認(rèn)知功能障礙及精神障礙。此外,HD也會(huì)累及到其他系統(tǒng),其他系統(tǒng)癥狀可為原發(fā)性也可為繼發(fā)性的并發(fā)癥。HD發(fā)病一般在40歲左右。不過(guò),也有非常年輕或非常年長(zhǎng)發(fā)病的案例,這些患者通常出現(xiàn)不典型的臨床癥狀,比如兒童患者多表現(xiàn)為嚴(yán)重發(fā)育遲緩而表現(xiàn)為Westphal變異型,而老年患者的癥狀可能非常輕微。

HD的典型癥狀是舞蹈癥。舞蹈癥本身類(lèi)似于左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙。表現(xiàn)為短暫不能控制的裝鬼臉、點(diǎn)頭、手指跳動(dòng)，隨病情加重，不隨意運(yùn)動(dòng)進(jìn)行性加重，出現(xiàn)典型的舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、吞咽困難、構(gòu)音障礙。

HD的認(rèn)知癥狀有時(shí)比舞蹈癥早很多年出現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn),HD基因攜帶者中的40%有輕度認(rèn)知功能障礙,且越接近發(fā)病其認(rèn)知障礙越明顯。這些早期變化嚴(yán)重影響患者功能。HD患者認(rèn)知功能障礙的類(lèi)型與其他神經(jīng)退化疾病,如帕金森或阿爾茨海默病的類(lèi)型不同。在HD疾病的早期,認(rèn)知功能損害主要局限于單個(gè)腦功能域而不累及整個(gè)腦部。在疾病早期,患者不僅情節(jié)記憶會(huì)受到影響,執(zhí)行功能障礙也比較明顯。患者也可能有情感認(rèn)知,特別是厭惡認(rèn)知方面的缺陷。這可能?chē)?yán)重妨礙他們的社會(huì)交往能力。執(zhí)行功能障礙也是HD的一個(gè)主要問(wèn)題。HD患者往往無(wú)法認(rèn)識(shí)到癥狀的嚴(yán)重程度。隨著病情的發(fā)展,患者癡呆癥狀常常惡化,不過(guò)即使是病情嚴(yán)重的案例,也仍可能保存部分認(rèn)知功能。

HD的精神癥狀常常復(fù)雜多變，與疾病過(guò)程中的腦功能損傷相關(guān)。早在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前,HD患者就有可能由于知悉家庭病史和疾病風(fēng)險(xiǎn)而產(chǎn)生焦慮,并可出現(xiàn)抑郁癥狀。隨后,患者也可能出現(xiàn)性格方面的輕微變化,并出現(xiàn)攻擊性行為和去抑制行為。

受疾病影響,HD患者會(huì)有睡眠障礙,如睡眠潛伏期延長(zhǎng),睡眠效率下降,夜間覺(jué)醒次數(shù)增加及深慢波睡眠減少。睡眠狀況的改變與其他臨床癥狀以及腦形態(tài)學(xué)變化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

檢查本病主要累及基底節(jié)和大腦皮質(zhì),以尾狀核、殼核萎縮最明顯,出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞脫失及膠質(zhì)細(xì)胞增生。大腦皮質(zhì)(特別是額葉)萎縮,特別是III、V和VI層的錐體神經(jīng)細(xì)胞和小神經(jīng)元脫失,沒(méi)有膠質(zhì)細(xì)胞增生。神經(jīng)細(xì)胞脫失亦可累及丘腦腹外側(cè)核、下丘腦、黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、橄欖體、薄束核和楔束核、白質(zhì)和間腦核等部位。

早期影像學(xué)檢查多無(wú)特殊表現(xiàn)。隨病情進(jìn)展，典型表現(xiàn)為對(duì)稱性尾狀核萎縮，側(cè)腦室前腳尾狀核區(qū)呈球形向外膨起，呈“蝴蝶征”。病情進(jìn)一步發(fā)展可以出現(xiàn)不同程度的皮層和皮層下的萎縮。

診斷根據(jù)陽(yáng)性家族史、典型的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、精神障礙和進(jìn)行性癡呆、以及基因檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果而加以診斷。

治療現(xiàn)有的幾種HD療法可以歸類(lèi)為對(duì)癥治療或?qū)σ蛑委煛?duì)癥治療的目的是根據(jù)醫(yī)生客觀診斷和患者主觀回饋信息,直接緩解患者病癥。對(duì)癥治療還可以進(jìn)一步分類(lèi)。根據(jù)針對(duì)運(yùn)動(dòng)、精神和認(rèn)知方面的不同的主要癥狀的治療,可分為HD特異和HD非特異對(duì)癥治療。

對(duì)因治療則包括直接的基因療法和其他間接的分子療法。前者把變異基因和它的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物作為唯一的病因,直接進(jìn)行治療;后者的目的是更正導(dǎo)致疾病的復(fù)雜分子和神經(jīng)相關(guān)通路。雖然對(duì)因治療目前還無(wú)法實(shí)現(xiàn),但針對(duì)上述不同的分子通路,正在開(kāi)展大量的研究,以期減緩疾病。除此之外,我們還必須重視HD患者的護(hù)理以支持其家人。由于針對(duì)患者的需要進(jìn)行癥狀治療非常重要,最好能通過(guò)多學(xué)科合作來(lái)實(shí)施。在發(fā)病前和疾病第一階段,這個(gè)多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)可以包括神經(jīng)?？漆t(yī)生、精神科醫(yī)生和遺傳咨詢師,隨著患者病情的變化,則需要理療師、語(yǔ)言和職業(yè)治療師、護(hù)理人員及其他專業(yè)醫(yī)療人員的加入。而臨終關(guān)懷和末期處理也越來(lái)越受到重視。治療的主要目的仍然是改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)患者的需要,如果出現(xiàn)包括恥辱感、身體損傷,步態(tài)不穩(wěn),工作困難和睡眠不安等癥狀,則表示需開(kāi)始服用治療舞蹈癥的藥物。當(dāng)患者合并出現(xiàn)精神病或攻擊行為時(shí)則首選精神類(lèi)藥物。丁苯喹嗪是美國(guó)食品藥品局(FDA)批準(zhǔn)治療HD舞蹈動(dòng)作的藥物之一。丁苯喹嗪的主要機(jī)制是抑制單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。其用藥量大時(shí),可以顯著減輕舞蹈癥狀,但如果停止用藥,舞蹈癥狀會(huì)加重。使用此類(lèi)藥物須注意其副作用,包括運(yùn)動(dòng)遲緩伴震顫。還需注意抑郁癥。精神類(lèi)藥物還包括奧氮平,利培酮,或泰必利。注意用藥時(shí)需要根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)于一些特定的患者,有時(shí)可能需嘗試幾種不同的精神類(lèi)藥物,從而找出最合適的。巴氯芬和苯二氮卓可對(duì)疾病末期的運(yùn)動(dòng)障礙治療有效。而化學(xué)神經(jīng)阻滯劑如肉毒桿菌毒素可治療局部痙攣,如磨牙癥或局灶性痙攣反射亢進(jìn)。同時(shí),物理治療也很重要。近期研究顯示,重點(diǎn)訓(xùn)練姿勢(shì)和步態(tài)對(duì)HD患者有很大幫助。

由于對(duì)藥物治療HD認(rèn)知障礙的研究很少,目前仍無(wú)藥物顯示有效。

對(duì)于強(qiáng)迫,和易激惹癥狀,可以建議采取階梯性治療方法。在輕度認(rèn)知障礙的患者中,可先采用五羥色胺再攝取抑制劑,并可同時(shí)結(jié)合行為治療。如果同時(shí)出現(xiàn)抑郁,焦慮和強(qiáng)迫癥行為,五羥色胺再攝取抑制劑也可為一線用藥。用藥調(diào)整到最適劑量后,就應(yīng)合并用藥治療。也可采用行為治療。

吞咽困難一般出現(xiàn)在疾病的后期,目前已有指南對(duì)吞咽食物(應(yīng)在認(rèn)知障礙影響到學(xué)習(xí)能力前開(kāi)始指導(dǎo)),包括正確的準(zhǔn)備食物以及在監(jiān)控環(huán)境下提供食物給出指引。用適當(dāng)方法增加患者能量攝入非常重要。Huntington舞蹈病目前無(wú)特異有效的治療方法。一些藥物可以緩解癥狀但不能阻止疾病的進(jìn)展。病因治療通過(guò)基因水平或細(xì)胞水平進(jìn)行，但均處于研究階段。

腦深部電刺激術(shù)因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)已開(kāi)始應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)癥狀相對(duì)進(jìn)展較快的患者。電刺激的靶點(diǎn)主要位于雙側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè)部，而且有研究發(fā)現(xiàn)電刺激不僅能夠改善HD患者運(yùn)動(dòng)癥狀，而且也能改善情緒、體力以及日常生活能力。因此，對(duì)于高級(jí)皮層功能受累較輕的患者，運(yùn)動(dòng)功能的改善能夠顯著提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)獨(dú)立生活的時(shí)間。

作為一種新興治療手段,基因治療,尤其是RNAi、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因?qū)氲确椒?在亨廷頓病動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中已顯示出一定療效。但是,從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化仍是一條漫長(zhǎng)的道路。

HD患者及其親人同時(shí)還會(huì)面對(duì)不少社會(huì)及醫(yī)療問(wèn)題,這都需要受過(guò)訓(xùn)練的專業(yè)人士合理解決。

預(yù)防HD目前已經(jīng)有不少對(duì)癥療法可用,綜合看護(hù)計(jì)劃也使患者及其家人受益。臨床研究及看護(hù)項(xiàng)目已非常到位,在世界范圍內(nèi)建立起了包括診所、研究人員和醫(yī)療組織的大型網(wǎng)絡(luò)。在研究人員、醫(yī)務(wù)工作者、患者、社會(huì)環(huán)境的相互協(xié)作下，相信HD患者能夠得到早期診斷和最優(yōu)治療。