[科普中國]-肺部真菌感染

肺部真菌感染是由真菌感染引起的支氣管-肺部疾病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性肺部真菌感染。真菌孢子等被吸入人體肺部而致病稱為原發(fā)性肺部真菌感染。體內(nèi)其他部位真菌感染經(jīng)淋巴或血液到肺部而致病，稱為繼發(fā)性肺部真菌感染。

病因肺部真菌感染是由不同病原體引起的過敏、化膿性炎癥反應(yīng)或形成慢性肉芽腫。引起下呼吸道真菌感染的致病菌分致病性真菌與條件致病性真菌：①致病性真菌屬原發(fā)性病原菌，常導(dǎo)致原發(fā)性真菌感染，可侵襲免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散。病原性真菌主要有組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌和孢子絲菌病等。②條件致病性真菌或稱機(jī)會(huì)性真菌，如念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉和青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。這些真菌多為腐生菌，對人體的病原性弱，但宿主存在易患因素時(shí)，會(huì)導(dǎo)致深部真菌感染，但臨床上也可見到無明確宿主因素的病例。臨床常見真菌病原體包括念珠菌、曲霉、毛霉、隱球菌、組織胞漿菌等。近年來，隨著人口老齡化、器官移植、腫瘤放化療、造血干細(xì)胞移植、超廣譜抗生素應(yīng)用、皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用以及各種導(dǎo)管介入治療等，肺部真菌感染的發(fā)病率逐年上升。

臨床表現(xiàn)肺部真菌感染常繼發(fā)于嚴(yán)重的原發(fā)病，癥狀、體征常無特異性，可有以下臨床表現(xiàn)：

1.隱匿性感染

無明顯的癥狀和體征，可自愈。

2.流感樣癥狀

表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、頭痛、流涕、關(guān)節(jié)痛、肌痛等。

3.肺部表現(xiàn)

（1）肺炎或支氣管炎 最常見，與一般細(xì)菌性肺炎難以鑒別。可有發(fā)熱、咳嗽、咯白色黏稠痰或膿痰、咳血、胸悶、氣喘等呼吸道癥狀，肺部可聞及干濕性啰音，可伴有少至中量胸腔積液。（2）肺結(jié)核樣表現(xiàn)組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病的臨床表現(xiàn)有時(shí)酷似肺結(jié)核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸道癥狀及午后低熱、盜汗等“結(jié)核中毒癥狀”。

（3）肺膿腫和膿胸 常急性起病，可有寒戰(zhàn)、高熱（多呈弛張熱）、咳嗽、咯黏液膿性痰，有時(shí)痰中臭味明顯，咯血多為痰中帶血。

（4）腫瘤樣表現(xiàn) 如肺隱球菌瘤、組織胞漿菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周圍型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破壞肋骨與椎骨，似轉(zhuǎn)移癌之骨質(zhì)破壞。

（5）肺栓塞和肺梗塞 如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染時(shí)常導(dǎo)致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞癥。

（6）其他 可引起彌漫性肺間質(zhì)性病變，或類似結(jié)節(jié)病表現(xiàn)。

診斷肺部真菌感染臨床表現(xiàn)無特異性，診斷根據(jù)侵襲性肺真菌病分級（3級）診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為確診、臨床診斷、擬診。確診只需具備組織學(xué)或無菌體液檢測確定的微生物學(xué)證據(jù)（涂片和培養(yǎng)），不涉及宿主因素。臨床診斷需綜合考慮宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)證據(jù)3部分。擬診是符合宿主因素、臨床特征，缺乏微生物學(xué)證據(jù)者。免疫學(xué)檢測血清中細(xì)胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖抗原檢測（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗(yàn)）陽性有重要的輔助診斷價(jià)值。以下介紹幾種常見肺部真菌感染的診斷：

1.肺念珠菌病

見于粒細(xì)胞缺乏、中心靜脈留置導(dǎo)管、腹部大手術(shù)、激素和抗生素治療、糖尿病、腎功能不全、器官移植等高危人群。臨床癥狀有不能解釋的持續(xù)發(fā)熱、呼吸道癥狀，但體征輕微?？人?，甚至劇咳，咳少量白色黏液痰或濃痰。血型播散型常出現(xiàn)迅速進(jìn)展的循環(huán)和呼吸衰竭。X線呈支氣管肺炎改變或片狀浸潤或融合，可有空洞形成。下呼吸道分泌物、肺組織、胸水、血直接涂片或培養(yǎng)出念珠菌即可確診。痰液直接涂片或培養(yǎng)出念珠菌并不能診斷為真菌病，因有10%～20%的正常人痰中可找到白色念珠菌，若3%雙氧水含漱3次從深部咳出的痰（合格痰）連續(xù)≥2次培養(yǎng)出同一菌種的念珠菌則有診斷參考價(jià)值。血培養(yǎng)念珠菌陽性是念珠菌菌血癥可靠的診斷證據(jù)。部分患者G試驗(yàn)陽性（需除外假陽性），可為臨床診斷提供重要參考。

2.肺曲霉病

臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常見3種類型：過敏性支氣管肺曲霉?。ǘ嘁娺^敏體質(zhì)）、曲霉球（最常見癥狀是咯血）和侵襲性肺曲霉?。榱＜?xì)胞缺乏或接受廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑治療過程中出現(xiàn)不能解釋的發(fā)熱、干咳、胸痛，咯血等）。過敏性支氣管肺曲霉病診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：

（1）反復(fù)哮喘樣發(fā)作；

（2）外周血嗜酸粒細(xì)胞增高≥1X109/L；

（3）X線一過性或游走性肺部浸潤；

（4）血清總IgE濃度≥1000mg/ml；

（5）曲霉抗原皮試陽性；

（6）血清沉淀素抗體陽性；

（7）特異性抗曲霉IgE和IgG滴度升高；

（8）中央囊狀支氣管擴(kuò)張。

肺曲霉球根據(jù)影像學(xué)特征可作出臨床診斷，但需與其他真菌球、錯(cuò)構(gòu)瘤、肺癌、棘球蚴囊腫、肺膿腫相鑒別。確診需病原學(xué)和組織病理學(xué)。肺曲霉球CT特征為肺空洞或胸膜腔內(nèi)圓形致密陰影，其邊緣有透光暈影。若空腔較大，尚可見球形陰影有蒂與洞壁相連，形如鐘擺，球形陰影可隨體位變化而改變形態(tài)。如果空洞較小，球形病灶填充了大部分空腔，其暈影很小，僅呈一狹長的半月形透亮帶。侵襲性肺曲霉病CT特征：早期為炎癥陰影，周圍呈現(xiàn)薄霧狀滲出（“暈輪征”），隨后炎癥病灶出現(xiàn)氣腔實(shí)變，可見支氣管充氣征，再后可見病灶呈現(xiàn)半月形透光區(qū)（“空氣半月征”），進(jìn)一步可變?yōu)橥暾膲乃揽斩?。其診斷采用上述提到的3級診斷標(biāo)準(zhǔn)。GM試驗(yàn)陽性提供重要參考。

3.肺隱球菌病

隱球菌中具有致病性的主要是新生隱球菌及其變種（目前至少有9種）。臨床癥狀和體征：從無癥狀到急性肺炎表現(xiàn)，差異甚大，無特異性，合并腦膜炎者可有頭痛、頭暈、嘔吐等腦膜刺激征。

影像學(xué)表現(xiàn)：結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀陰影較為常見，占40%～60%，單發(fā)或多發(fā)，見于一側(cè)或雙側(cè)肺野，常位于胸膜下，大小不一，直徑1～10cm，邊緣光整，也可表現(xiàn)為模糊或有小毛刺。常有空洞形成洞壁比較光滑，早期可在呈現(xiàn)結(jié)節(jié)性密度影中有均勻一致、非常規(guī)整的低密度區(qū)。結(jié)節(jié)或團(tuán)塊伴光整的低密度壞死或空洞對肺隱球菌肺病有重要的參考價(jià)值，特別是呈多發(fā)性時(shí)，此種征象多見于免疫機(jī)制健全的患者；肺實(shí)質(zhì)浸潤占20%～40%，單側(cè)或雙側(cè)，與其他病原體肺炎難以區(qū)別，多見于免疫功能低下患者；彌漫性粟粒狀陰影或肺間質(zhì)性病變比較少見，可發(fā)生在AIDS患者；胸腔積液較少見，一旦出現(xiàn)，抽取積液進(jìn)行病原體檢查有重要診斷意義。

病原學(xué)和組織病理學(xué)檢查：①痰和下呼吸道采樣培養(yǎng)陽性率不高，特異性低，但在AIDS或其他免疫抑制患者仍有參考價(jià)值。②抗原檢測：多糖抗原檢測隱球菌莢膜特異性高。肺隱球菌病患者血清抗原檢測陽性率96小時(shí)，經(jīng)積極的抗生素治療無效；同時(shí)具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征；影像學(xué)檢查可見除主要臨床特征之外的新的非特異性肺部浸潤影需考慮該診斷。咳痰、導(dǎo)痰、支氣管肺泡灌洗標(biāo)本或肺活檢標(biāo)本仍是本病的基本診斷方法。

治療1.肺念珠菌病

（1）支氣管念珠菌病 氟康唑，也可選用伊曲康唑；若鑒定為耐氟康唑非白念珠菌可選用伏立康唑口服、棘白菌素類或兩性霉素B靜脈給藥。療程持續(xù)至癥狀消失或合格痰標(biāo)本真菌培養(yǎng)連續(xù)2次陰性。

（2）原發(fā)性念珠菌肺炎 ①病情穩(wěn)定者給予氟康唑靜脈滴注，病情改善后改用口服；②病情不穩(wěn)定者給予氟康唑聯(lián)合5-氟胞嘧啶，亦可使用伊曲康唑靜脈給藥；③耐氟康唑肺非白念珠菌?。哼x擇兩性霉素B（除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌）、伏立康唑、棘白菌素類。

（3）繼發(fā)性念珠菌肺炎（包括原發(fā)性肺念珠菌病合并播散） 有深靜脈導(dǎo)管者應(yīng)拔除導(dǎo)管，按病情處理：①病情穩(wěn)定者給予氟康唑靜脈滴注，曾接受較多三唑類（氟康唑、伊曲康唑）預(yù)防性用藥者可選擇卡泊芬凈或米卡芬凈靜脈滴注或兩性霉素或含脂兩性霉素B；②對于病情不穩(wěn)定者，一種方法是給予兩性霉素B（或相當(dāng)劑量的含脂質(zhì)制劑），或聯(lián)合5-氟胞嘧啶口服或靜脈給藥；在血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性、癥狀體征改善或消失、中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常水平后改為氟康唑口服14天；另一種方法是給予氟康唑+兩性霉素B（或相當(dāng)劑量的含脂制劑）5～6天后，改為氟康唑口服；第3種方法是給予伏立康唑或棘白菌素類。

（4）念珠菌球或局限性肺部病變 藥物治療效果不佳，但全身狀況能耐受手術(shù)者，可考慮手術(shù)治療。過敏型給予對癥治療，可試用激素，抗真菌藥物治療價(jià)值尚不確定。

2.肺曲霉病

（1）寄生型 肺曲霉球頻繁或大量咯血時(shí)推薦手術(shù)切除，不能耐受手術(shù)者可采用支氣管動(dòng)脈栓塞止血；抗曲霉藥物全身應(yīng)用療效不肯定，口服伊曲康唑可能有益；

（2）過敏型 首選激素治療，療程3個(gè)月；其后1年內(nèi)必須密切隨訪，若出現(xiàn)血清總IgE升高或X線胸片出現(xiàn)浸潤，即使沒有癥狀，也需按急性期方案給予再次治療；慢性激素依賴性哮喘期和肺纖維化期患者需要長期應(yīng)用激素，提倡隔日服藥以減少藥物不良反應(yīng)，近年傾向于激素聯(lián)合伊曲康唑，減少激素用量。吸人用激素制劑可以改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤的吸收。

（3）侵襲型 可選用：伏立康唑，伊曲康唑，卡泊芬凈或米卡芬凈，含脂質(zhì)兩性霉素B?，F(xiàn)在一般認(rèn)為輕、中癥肺曲霉病或作為經(jīng)驗(yàn)性用藥可選擇伊曲康唑，病情較重者則應(yīng)當(dāng)選擇伏立康唑，當(dāng)患者不能耐受其他藥物或其他藥物無效時(shí)應(yīng)改用棘白菌素類，極危重患者搶救可考慮聯(lián)合用藥。

3.肺隱球菌病

（1）免疫功能正常者的肺隱球菌病 ①無癥狀者：醫(yī)學(xué)觀察或口服氟康唑，療程3～6個(gè)月；②輕、中癥狀患者：口服氟康唑或伊曲康唑，療程6～12個(gè)月；不能口服者應(yīng)用兩性霉素B。③重癥患者：兩性毒素B（或相當(dāng)劑量含脂制劑）+5-氟胞嘧啶，退熱或培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰（約6周）后，改用氟康唑口服持續(xù)24個(gè)月；④合并隱球菌腦膜炎患者：首選兩性霉素B+5-氟胞嘧啶連續(xù)2周，然后改用氟康唑維持治療至少10周；也可采用兩性霉素B+5-氟胞嘧啶連續(xù)治療6～10周。

（2）HIV/AIDS或其他免疫抑制者的肺隱球菌病 ①輕中癥患者：氟康唑或伊曲康唑，劑量同免疫功能健全者，終生使用；②重癥患者：誘導(dǎo)期兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶使用2周，鞏固期氟康唑連用10周，以后加強(qiáng)期氟康唑終生應(yīng)用；③合并隱球菌腦膜炎患者：強(qiáng)化期治療首選兩性霉素B十5-氟胞嘧啶連續(xù)2周，然后改用氟康唑至少10周。強(qiáng)化期治療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)終生維持治療，維持治療可選的藥物為氟康唑、伊曲康唑。

（3）肺隱球菌病的手術(shù)治療指征 肺隱球菌病通常很少需要手術(shù)治療，但對于抗真菌治療后仍持續(xù)存在的局限性病變或復(fù)發(fā)性局限性病變可以考慮手術(shù)治療。

4.肺孢子球菌病

首選TMP-SMZ，口服，治療效果：AIDS患者反應(yīng)慢（5～9天），不良反應(yīng)多，非AIDS患者反應(yīng)快（3～5天），不良反應(yīng)少。AIDS并發(fā)PCP時(shí)療程為3周，非AIDs患者可縮短至14天，臨床需要視治療反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化處理。評估TMP-SMZ無效或治療失敗需要觀察4-8天才能判斷，確定無效再改用其他方案。AID患者在療程結(jié)束后仍需繼續(xù)預(yù)防性用藥。氨苯礬和氨苯礬-伯氨哇琳是最有效的替換預(yù)防方案，不能耐受磺胺類的患者同樣可能對氨苯礬難以耐受。

其他肺部真菌病包括：①肺毛霉病：糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少是發(fā)生肺毛霉病的重要危險(xiǎn)因素，迅速控制此類基礎(chǔ)疾病，對改善預(yù)后十分重要。目前臨床有確切療效的是兩性霉素B。②肺組織胞漿菌?。涸谖覈苌僖?，本病臨床表現(xiàn)多種多樣，與結(jié)核病頗為類似。免疫功能正常者輕癥時(shí)可以不治療；中度或免疫損害患者選用伊曲康唑，過去主張療程1年，近來認(rèn)為短程同樣適用。重癥則首先應(yīng)用兩性霉素B，總量達(dá)1.0g，然后改用伊曲康唑口服治療9個(gè)月。若合并腦膜炎則不推薦使用伊曲康唑。③肺馬內(nèi)菲青霉?。航?jīng)呼吸道吸入，原發(fā)感染在肺部，類似結(jié)核或細(xì)菌性肺炎、肺膿腫，很容易經(jīng)血行或淋巴播散，主要損害網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，呈現(xiàn)所謂“進(jìn)行性播散性馬內(nèi)菲青霉病”。診斷重在提高警惕，確診需要真菌培養(yǎng)鑒定和病理組織學(xué)檢查。治療選用兩性霉素B，2周后改用伊曲康唑口服治療10周，AIDS患者應(yīng)長期使用伊曲康唑。