[科普中國(guó)]-血管性血友病

血管性血友病是臨床上常見(jiàn)的一種遺傳性出血性疾病，其發(fā)病機(jī)制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突變，導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常。國(guó)外報(bào)道vWD發(fā)病率約為千分之一。我國(guó)尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。由于vWD的類(lèi)型不同，臨床出血表現(xiàn)相差很大，實(shí)驗(yàn)室檢查比血友病復(fù)雜，輕癥患者的變化不典型，常需結(jié)合病史與臨床綜合判斷。

概述
血管性血友病亦稱(chēng)為von Willebrand?。╲on Willebrand disease,vWD）,于1926年由芬蘭醫(yī)生Eric von Willebrand 首先報(bào)道了一個(gè)家系男女多人有明顯的皮膚黏膜出血，但深部組織出血少見(jiàn)；患者出血時(shí)間延長(zhǎng)而血塊退縮正常，不同于血友病或血小板無(wú)力癥。vWD是臨床上常見(jiàn)的一種遺傳性出血性疾病，其發(fā)病機(jī)制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突變，導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常。國(guó)外報(bào)道vWD發(fā)病率約為千分之一。我國(guó)尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。由于vWD的類(lèi)型不同，臨床出血表現(xiàn)相差很大，實(shí)驗(yàn)室檢查比血友病復(fù)雜，輕癥患者的變化不典型，常需結(jié)合病史與臨床綜合判斷1。

病理生理
vWF示一種重要的血漿成分。vWF在止血過(guò)程中主要由兩種作用：①與血小板膜GPⅠb-Ⅸ復(fù)合物及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板在血管損傷部位的黏附；②與因子Ⅷ結(jié)合，作為載體具有穩(wěn)定因子Ⅷ的作用。此外，vWF也能結(jié)合GPⅡb-Ⅲa，參與血小板的聚集過(guò)程。正常人血漿vWF濃度約為10mg/L。在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷以及集體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血漿vWF水平升高。vWF及某些止血與纖溶成分都是血栓性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相反，當(dāng)vWF基因發(fā)生缺失、插入點(diǎn)突變、剪切點(diǎn)替換或提前形成轉(zhuǎn)錄終止信號(hào)時(shí)，導(dǎo)致血漿vWF量有顯著減低或有質(zhì)的缺陷，不能完成其正常的止血功能時(shí)，即為vWD2。

臨床表現(xiàn)
vWD多為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳，男女均可患病。
患者有皮膚黏膜出血的傾向，以鼻衄與牙齦出血最常見(jiàn)，這與血友病以關(guān)節(jié)及軟組織出血為主的臨床表現(xiàn)有很大不同。女性患者常有月經(jīng)過(guò)多或分娩后大量出血。由于vWD的類(lèi)型不同，臨床癥狀輕重不等。輕者（1型）僅有月經(jīng)過(guò)多，在拔牙或其他小手術(shù)后出血不止，或在家系調(diào)查時(shí)才被發(fā)現(xiàn)；2型出血危險(xiǎn)為中度；重癥（3型）患者出血明顯，也可像血友病那樣發(fā)生自發(fā)性關(guān)節(jié)與肌肉出血。家族中不同成員的出血表現(xiàn)及嚴(yán)重者也不相同。患者的出血傾向可能隨著年齡增加而減輕3。

實(shí)驗(yàn)室檢查
出血時(shí)間延長(zhǎng)與活化的部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)： 但2B型正常，后者在瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集（RIPA）中可被低濃度的瑞斯托霉素（0.4~0.6mg/ml）誘導(dǎo)聚集（正常為0.8~1.0mg/ml）]。少數(shù)vWD患者的vWF量正常但多聚體組成異常。此時(shí)需有凝膠電泳或交叉免疫電泳觀察不同分子量的vWF的分布及其比例。此外，vWF-因子Ⅷ結(jié)合試驗(yàn)可確定vWF與因子Ⅷ的結(jié)合能力（vWF：FⅧB(niǎo)），vWF-膠原結(jié)合試驗(yàn)（vWF：CB）可確定vWF與膠原的結(jié)合能力。
vWD的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能與患者體內(nèi)的實(shí)際情況不完全一致，造成臨床診治上的困難。英國(guó)血液學(xué)會(huì)制定的vWD診斷指南可供臨床參考：①出血時(shí)間敏感性較低，在輕癥患者可能正?；蜉p度延長(zhǎng)，不作為過(guò)篩試驗(yàn)，但對(duì)綜合判斷止血狀態(tài)有價(jià)值；②血小板功能分析儀可代替出血時(shí)間用于檢測(cè)可疑的出血性疾病，但往往需重復(fù)測(cè)定，如重復(fù)測(cè)定結(jié)果均正常，可排除vWD；③vWF抗原應(yīng)選用能檢測(cè)到1%的方法。應(yīng)該用血小板檢測(cè)vWF：RCo?，F(xiàn)有的ELISA測(cè)定不適確定2型vWD的敏感方法；④同時(shí)做vWF：RCo與vWF膠原結(jié)合試驗(yàn)以確定vWF活性可提高對(duì)2型vWD的檢測(cè)能力，并確定1型vWD；⑤做RIPA時(shí)，瑞斯托霉素的終濃度應(yīng)至少選用0.5與1.25mg/ml兩種；⑥vWF多聚體分析有助于vWD分型，在vWD確診后再進(jìn)一步做vWF多聚體分析；⑦為減少誤診率，應(yīng)至少在兩份不同時(shí)間的標(biāo)本測(cè)到相同的vWF抗原予活性結(jié)果。

診斷
血小板型（假性）血管性血友病：是一種血小板缺陷疾病與血管性血友病臨床表現(xiàn)相似。血漿中缺乏大的VWF多聚體，低濃度瑞斯托霉素可以增強(qiáng)瑞斯托霉素增強(qiáng)的血小板聚集，往往存在不同程度的血小板減少。臨床上，這些患者主要表現(xiàn)為粘膜出血。假性VWD存在GPIb鏈的突變。

獲得性VWD：是一種罕見(jiàn)的獲得性出血性疾病，通常在無(wú)出血史和家族史的患者在成年后才出現(xiàn)。因子VIII、vWF：Ag和vWF：Rco水平下降是常見(jiàn)表現(xiàn)；vWF多聚體可以異常。獲得性vWD通常伴有其他基礎(chǔ)疾病，包括骨髓殖性疾病、淀粉樣變性，良性或惡性B細(xì)胞疾病、甲狀腺功能減低、自身免疫性疾病和某些實(shí)體腫瘤（特別是腎母細(xì)胞瘤）、心臟或血管缺陷（尤其是主動(dòng)脈瓣狹窄）有關(guān)，并且可能與藥物相關(guān)：包括環(huán)丙沙星和丙戊酸等。

鑒別診斷1. 與所有出血性疾病進(jìn)行鑒別。

2. 肝功能異常誘發(fā)出血：維生素K缺乏相關(guān)的出血與肝衰竭相關(guān)出血最佳的鑒別方法是測(cè)定凝血因子V的含量。因子V是由肝臟合成，不依賴維生素K。重癥肝病患者，因子V和維生素K依賴的凝血因子全部減低；而維生素K缺乏癥患者，因子V的水平正常。

3. 其他疾病的鑒別診斷：

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臨床分型vWD可以是vWF量的減少，也可以是質(zhì)的異常，其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果很不相同。國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)vWF委員會(huì)根據(jù)vWD的發(fā)病機(jī)制與表型提出的分型方法并被我國(guó)第六次血栓與止血會(huì)議采用，其中1型與3型為量的減少，2型為質(zhì)的異常。

表vWD的分型

類(lèi)型和特點(diǎn)

1型：vWF量的部分缺失

2型：vWF質(zhì)的異常

2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚體，導(dǎo)致血小板依賴性的功能減弱

2B型：對(duì)血小板膜GPⅠb親和性增加，使高分子量vWF多聚體缺乏

2M型：vWF依賴性血小板黏附能力降低，vWF多聚體分析正常

2N型：vWF對(duì)因子Ⅷ親和力明顯降低

3型：vWF量的完全缺失

治療vWD患者有出血時(shí)血漿vWF濃度要調(diào)整到正常的20%~30%的水平，有嚴(yán)重出血時(shí)要提高到30%~50%的水平，在大手術(shù)時(shí)要達(dá)到50%~70%的水平。vWF在體內(nèi)的半衰期為12~18小時(shí)，故對(duì)嚴(yán)重出血或手術(shù)的患者應(yīng)每12小時(shí)輸注1次。

vWD患者應(yīng)盡量避免創(chuàng)傷與手術(shù)，避免運(yùn)用影像血小板功能的藥物如阿司匹林、吲哚美辛與低分子右旋糖酐。對(duì)有局部輕微創(chuàng)傷、鼻出血與牙齦出血者可用明膠海綿填壓。纖維蛋白凝膠也有局部止血作用。
vWD的治療藥物主要由兩種：1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP，desmopressin，商品名彌凝）與含因子Ⅷ與vWF的血漿制品。兩類(lèi)藥物可單獨(dú)、交替或同時(shí)使用。彌凝是1型vWD患者的首選藥物，對(duì)2A與2N型可使血漿因子Ⅷ水平暫時(shí)增高，對(duì)2M型反應(yīng)不佳。在2B型患者彌凝可能導(dǎo)致血小板減少，應(yīng)視為禁忌。3型患者因體內(nèi)無(wú)vWF生成，故運(yùn)用彌凝無(wú)效。本藥注射后可引起心率加快，頭痛與面部潮紅，主要副作用為水潴留與低鈉血癥，這種情況易見(jiàn)于兒童，此時(shí)應(yīng)減慢給藥速度與限制飲水。vWD患者使用彌凝未發(fā)生過(guò)血栓性疾病，但對(duì)老年患者仍需謹(jǐn)慎用藥。
因子Ⅷ（因子Ⅷ-vWF）濃縮劑。所用劑量依具體情況而定。對(duì)自發(fā)性出血、外傷后出血與拔牙時(shí)一次給予20U/kg，對(duì)小手術(shù)每日或隔日給予30U/kg，對(duì)大手術(shù)則需每日給予50U/kg直至傷口愈合。經(jīng)單克隆抗體免疫親和吸附的高純度因子Ⅷ產(chǎn)品含vWF很少，基因重組的人因子Ⅷ制劑不含vWF，對(duì)vWD治療無(wú)價(jià)值。因子Ⅷ-vWF濃縮劑可顯著提高患者血液中因子Ⅷ與vWF濃度，出血時(shí)間的延長(zhǎng)不易完全糾正，但仍有較好的止血功效。因子Ⅷ-vWF濃縮劑一般不會(huì)引起血栓性并發(fā)癥，但在術(shù)后患者持續(xù)運(yùn)用高濃度的因子Ⅷ亦有發(fā)生靜脈血栓的報(bào)道，故應(yīng)定時(shí)檢測(cè)血漿因子Ⅷ，使之維持在50%~150%水平。
冷沉淀劑的vWF濃度較血漿高10倍，并且vWF多聚體比例高，在我國(guó)常用于vWD治療。每袋以200ml新鮮冰凍血漿為原料制備的冷沉淀中提取到得vWF量相當(dāng)于80~140ml血漿中vWF含量?？估w溶藥物如氨基己酸（2.5~3g，4~6小時(shí)1次），氨甲苯酸（0.2~0.4g，每日2次）與氨甲環(huán)酸（0.3~0.6g，每日2次）等通過(guò)與纖溶酶原結(jié)合而抑制其活化，保護(hù)血塊不被溶解而起止血作用。單用抗纖溶藥物對(duì)不嚴(yán)重的黏膜出血有一定的止血效果，在手術(shù)時(shí)可與彌凝或血漿制品合用。
女性vWD患者的特殊情況及處理
vWD為常染色體隱性（2型與3型）或顯性（1型）遺傳，男女患病幾率一樣。但女性因月經(jīng)、妊娠與分娩等特殊情況，發(fā)生出血的機(jī)會(huì)較多，因此，在臨床統(tǒng)計(jì)資料上女性患者占60%以上。大約65%的vWD女性患者有月經(jīng)過(guò)多，往往從月經(jīng)初潮時(shí)即有此現(xiàn)象并可導(dǎo)致缺鐵性貧血。Kadir等報(bào)道，13%月經(jīng)過(guò)多婦女的病因?yàn)関WD。因此，對(duì)不明原因的月經(jīng)過(guò)多者要注意vWD的可能性。
少數(shù)婦女在排卵后發(fā)生黃體出血，引起腹痛。vWD婦女可以正常妊娠，流產(chǎn)率偏高，為10%~20%。一般認(rèn)為，vWD（包括3型vWD）婦女可正常受孕與妊娠。妊娠早期的自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)可能引起出血過(guò)多。由于在妊娠中晚期血漿vWF濃度有生理性增高，分娩后當(dāng)天的出血一般正常，但有15%~18%的人出血較多。血漿vWF濃度在產(chǎn)后數(shù)日內(nèi)迅速下降，有20%~25%的vWD婦女發(fā)生延緩性產(chǎn)后出血過(guò)多，
對(duì)vWD婦女分娩與產(chǎn)后1~7天要特別注意觀察與監(jiān)測(cè)因子Ⅷ：C水平。分娩時(shí)Ⅷ：C水平要達(dá)到40%~80%，產(chǎn)后要維持在20%~40%。2B型婦女在妊娠期間可能發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，容易誤診為免疫性血小板減少性紫癜，但出血并不因血小板減少而加重。
女性vWD的治療除彌凝、血漿制品與抗纖溶藥物外，月經(jīng)過(guò)多可給予雌激素類(lèi)藥物。雌激素類(lèi)藥物能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面，但無(wú)增加血漿因子Ⅷ與vWF濃度的作用。1型與2型vWD一般不必給予預(yù)防性止血治療，在分娩（特別是剖宮產(chǎn)）期間與產(chǎn)后2~3天需運(yùn)用彌凝和（或）因子Ⅷ-vWF濃縮劑。手術(shù)時(shí)仔細(xì)地止血與有效的子宮收縮防止出血亦很重要。