[科普中國]-侵襲性肺部真菌感染

侵襲性肺部真菌感染，是指真菌引起的支氣管肺部真菌感染，即真菌對氣管支氣管和肺部的侵犯，引起氣道粘膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫，嚴(yán)重者引起壞死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。但需要注意的是，IPFI不包括真菌寄生和過敏所引起的肺部改變，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性肺部真菌感染是指免疫功能正常、有或無臨床癥狀的肺部真菌??；繼發(fā)性肺部真菌感染是指伴有宿主因素和（或）免疫功能受損的真菌感染，后者在臨床上常見。IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。病原學(xué)

真菌（fungus）是一類有細(xì)胞壁和典型細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，能進(jìn)行有性或無性繁殖的一類真核細(xì)胞型微生物。大部分真菌為多細(xì)胞，少數(shù)真菌是單細(xì)胞。單細(xì)胞真菌包括酵母型和類酵母型真菌；前者以芽生方式繁殖，不產(chǎn)生菌絲；類酵母型真菌的延長的芽管不與母細(xì)胞脫落而形成假菌絲。多細(xì)胞真菌形態(tài)稍復(fù)雜，主要由菌絲和孢子組成；菌絲形態(tài)是真菌分類重要標(biāo)志之一，按菌絲功能可分為營養(yǎng)菌絲體、氣生菌絲體、生殖菌絲體三種；孢子是由生殖菌絲產(chǎn)生的一種繁殖體。部分真菌在細(xì)胞壁外有一層粘液，其化學(xué)成分和功能與細(xì)胞壁截然不同，例如新生隱球菌的莢膜在電鏡下可見到3~4nm的微細(xì)纖維，呈放射狀伸出細(xì)胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化學(xué)成分，此莢膜與新生隱球菌的致病性密切相關(guān)。真菌成分與細(xì)菌不同，多糖占80%~90%，有少量蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和無機(jī)鹽類。細(xì)胞壁由幾丁質(zhì)（chitin）微細(xì)纖維骨架和其縫隙中的基質(zhì)組成，幾丁質(zhì)是N-乙酰-D氨基葡萄糖的直鏈多聚體。絲狀真菌的幾丁質(zhì)質(zhì)含量較多，這有利于菌絲的生長?；|(zhì)由多種多糖組成，大多與蛋白質(zhì)構(gòu)成復(fù)合物；其中以甘露聚糖蛋白復(fù)合物最多。細(xì)胞壁內(nèi)層含有麥角固醇的細(xì)胞膜是兩性霉素、丙烯胺類和咪唑類抗真菌藥物作用場所。

真菌培養(yǎng)對營養(yǎng)要求不高，需較高的濕度和氧，常用沙保培養(yǎng)基，但生長速度緩慢，一般需要1~4周才能形成菌落；菌落有三種類型：①酵母型菌落：較細(xì)菌菌落大而厚，外觀潤濕和致密，多為乳白色，少數(shù)是粉色。因多數(shù)單細(xì)胞真菌的菌落是酵母型菌落，所以鏡下檢查見圓形或卵圓形單細(xì)胞。②類酵母型菌落：單細(xì)胞真菌以出芽方式繁殖，白假絲酵母菌等少數(shù)菌種的芽管延長且不與母細(xì)胞脫離而形成假菌絲，假菌絲可伸入培養(yǎng)基。③絲狀菌落：多細(xì)胞真菌都形成絲狀菌落，較細(xì)菌和放線菌的菌落大而質(zhì)地疏松，呈絨毛狀、氈狀、棉絮狀，因菌絲深入生長故菌落與培養(yǎng)基緊密相連，不易被挑起。鏡檢見菌絲體，部分菌絲有孢子生長。菌落形態(tài)、顏色、結(jié)構(gòu)是真菌菌種鑒定的參考。

真菌菌絲和孢子對熱的抵抗力都不強(qiáng)，60℃~70℃加熱一小時均可被殺死，而對干燥、陽光、紫外線和一些消毒劑都有抵抗力；但對2.5%碘酒和10%甲醛較敏感。了解真菌結(jié)構(gòu)有助于闡明其致病機(jī)制，并為真菌病臨床診斷、治療和預(yù)防提供信息或依據(jù)。

流行病學(xué)最近，由劉又寧教授牽頭進(jìn)行的我國第一項(xiàng)大規(guī)模的多中心研究結(jié)果顯示，依據(jù)目前國內(nèi)外公認(rèn)的侵襲性真菌感染的確診和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在非血液惡性疾病患者中最終確定的位于前7位的肺真菌病依次為肺曲霉病180例(37．9%)，肺念珠菌病162例(34．2%)，肺隱球菌病74例(15．6%)，肺孢子菌病23例(4．8%)，肺毛霉病10例(2．1%)，肺馬內(nèi)菲青霉病4例，組織胞漿菌病2例。

侵襲性真菌感染的危險因素一般認(rèn)為與血液惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏關(guān)系最為密切，這類患者發(fā)生感染時也最易想到真菌感染。但最近美國1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)對1l 88l例侵襲性真菌感染患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，最易發(fā)生侵襲性真菌感染的基礎(chǔ)疾病患病群體中，COPD占第1位(22．2%)，其次是糖尿病(21．7%)，第3位才是惡性血液病(9．6%)。實(shí)際上，在臨床工作中也越來越多的發(fā)現(xiàn)COPD并發(fā)肺曲霉病的患者，尤其在COPD患者較長時間全身應(yīng)用較大劑量糖皮質(zhì)激素時，但在應(yīng)用吸入性皮質(zhì)激素治療的患者是否也易并發(fā)肺曲霉病，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

臨床表現(xiàn)肺部真菌感染常繼發(fā)于嚴(yán)重的原發(fā)病，癥狀、體征常無特征性，可有以下臨床表現(xiàn)：（1）流感樣癥狀：表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒、頭痛、流涕、關(guān)節(jié)痛、肌痛等；（2）隱匿性感染：無明顯的癥狀和體征，可自愈；（3）肺部表現(xiàn)：①肺炎或支氣管炎：最常見，與一般細(xì)菌性肺炎難以鑒別?？捎邪l(fā)熱、咳嗽、咯白色粘稠痰或黃膿痰等癥狀，肺部可聞及濕性羅音，可伴有少至中量胸液；②肺結(jié)核樣表現(xiàn)：組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病和奴卡菌病的臨床表現(xiàn)有時酷似肺結(jié)核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸道癥狀及午后低熱、盜汗等“結(jié)核中毒癥狀”；③肺膿腫和膿胸：常急性起病，可有寒戰(zhàn)、高熱（多呈馳張熱）、咳嗽、咯粘液膿性痰，有時痰中臭味明顯，咯血多為痰中帶血。放線菌病和奴卡菌病所致膿胸均易在胸壁上形成竇道；④腫瘤樣表現(xiàn)：如肺隱球菌瘤、組織胞漿菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周圍型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破壞肋骨與椎骨，似轉(zhuǎn)移癌之骨質(zhì)破壞；⑤肺栓塞和肺梗塞：如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染時常導(dǎo)致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞癥；⑥其它：可引起彌漫性肺間質(zhì)性病變，或類似結(jié)節(jié)病表現(xiàn)。

IPFI的影像學(xué)表現(xiàn)大致可分為以下幾種類型：①肺炎型，顯示中下肺野小片或大片狀陰影，可累及多個肺段或肺葉，多見于白色念珠菌和曲霉感染。②腫塊型，顯示炎性腫塊、呈孤立病灶、類似腫瘤，多見于隱球菌、組織胞漿菌等。③曲霉球，由曲霉菌絲和纖維粘液混合而成，寄生在肺空洞內(nèi)或囊狀擴(kuò)張的支氣管內(nèi)，呈圓形或橢圓形，曲霉球與囊腔之間形成半月形或新月形的透亮區(qū)，為慢性曲霉感染的典型影像學(xué)表現(xiàn)。④胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或經(jīng)血行播散侵犯胸膜所致，有胸腔積液和（或）胸膜增厚等表現(xiàn)，主要為白色念珠菌，其次為熱帶念珠菌感染。⑤粟粒型，X線或CT顯示粟粒樣改變，多以中下肺為主，大小不等，多見于組織胞漿菌、隱球菌和念珠菌等感染。

從上述影像學(xué)表現(xiàn)可以看出，IPFI的改變并沒有特異性。但侵襲性肺曲霉感染有其特點(diǎn)，其發(fā)病的病理基礎(chǔ)是曲霉侵犯肺小血管，形成出血性肺梗塞，可以出現(xiàn)典型的影像學(xué)改變，如暈輪征、空洞或新月征等（常見于血液惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植患者），可以作為診斷侵襲性肺曲霉感染的主要診斷依據(jù)之一。此外，影像學(xué)上兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，同時伴有低氧血癥，應(yīng)高度警惕肺孢子菌感染。

分級診斷的判定 分級診斷標(biāo)準(zhǔn)由危險因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)四部分組成，組織病理學(xué)仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前診斷侵襲性肺真菌感染分為3個級別，即確診、臨床診斷及擬診（見表1）。1．確診：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)。2．臨床診斷：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)。3．?dāng)M診：至少符合1項(xiàng)宿主因素，肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征。

（1） 宿主因素：（1）外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)L，且持續(xù)>10d以上；（2）體溫>38℃或10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。

（2） 臨床特征：（1）主要特征：①侵襲性肺曲霉感染的胸部影像學(xué)特征：早期出現(xiàn)胸膜下結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約10～15d后肺實(shí)變區(qū)出現(xiàn)空腔陰影或新月征；②肺孢子菌肺炎的影像學(xué)特征：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。（2）次要特征：①肺部感染的癥狀和體征；②影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；③持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。

（3） 微生物學(xué)檢查：（1）合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；（2）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；（4）支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；（5）血液標(biāo)本曲霉GM檢測連續(xù)2次陽性；（6）血液標(biāo)本G試驗(yàn)連續(xù)2次陽性；（7）血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性。

疾病防治策略IPFI演變迅速，病死率高，需要采取綜合性防治措施，而不是一味地依賴抗真菌藥物治療。因此，IPFI的治療原則包括：以預(yù)防為主；積極處理原發(fā)病，盡可能去除危險因素；加強(qiáng)支持治療；包括全身和局部治療的綜合治療；以及及時地抗真菌治療，合理選用抗真菌藥物。

侵襲性真菌感染的抗真菌治療策略可分為4個階段：①對未發(fā)生侵襲性真菌感染的高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性治療；②對可能發(fā)生侵襲性真菌感染（擬診）的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療；③對很可能發(fā)生侵襲性真菌感染（臨床診斷）的患者進(jìn)行先發(fā)治療（或稱按臨床診斷治療，即很可能發(fā)生侵襲性真菌感染，但尚缺乏明確的陽性輔助檢查結(jié)果前進(jìn)行的治療）；④對確診患者進(jìn)行目標(biāo)治療。對于IPFI應(yīng)及早給予抗真菌藥物治療，可以大大降低病死率。治療常需靜脈給藥，療程一般6～12周以上。嚴(yán)重感染者應(yīng)采用有協(xié)同作用的抗真菌藥物聯(lián)合治療。

侵襲性肺曲霉病（IPA）一、病理改變：主要是呈急性廣泛壞死性出血性肺炎、化膿、形成膿腫或有上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的肉芽腫，曲霉絲在肺組織內(nèi)增殖并侵入血管，導(dǎo)致壞死性血管炎，造成血栓和菌栓性出血，導(dǎo)致血行播散。IPA的基本病理特征是化膿和梗死。其他組織病理反應(yīng)還包括實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)性損害、支氣管肉芽腫性損害和侵入性氣管支氣管炎等。病理組織切片可見菌絲和孢子經(jīng)HE染色呈藍(lán)灰色，略帶紅色背景，而PAS及嗜銀染色分別呈紅色和黑色。菌絲長短不一，多呈桿狀，有分隔，直徑為3~5μm，并見多條菌絲沿同一方向反復(fù)分支，分支呈45°角，呈放射狀或珊瑚狀排列。1

二、臨床表現(xiàn)：1.急性侵襲性肺曲霉病 本病臨床表現(xiàn)不一，并缺乏特征性。早期，部分患者以持續(xù)性發(fā)熱為唯一表現(xiàn)，這種發(fā)熱一般對抗生素治療無效。另有部分患者僅有干咳，提示為支氣管炎癥而非肺部浸潤。肺部浸潤病變廣泛時可引起低氧血癥，出現(xiàn)呼吸困難，病變累及胸膜時產(chǎn)生胸膜炎或膿胸，引起胸痛或上腹痛。隨著病變進(jìn)展，可有高熱，出現(xiàn)肺部啰音和肺部浸潤，少數(shù)可聞及胸膜摩擦音?？捎锌┭?，常為少量咯血，也可出現(xiàn)大咯血并危及生命。白細(xì)胞減少的患者，大咯血常出現(xiàn)在白細(xì)胞恢復(fù)時約30%的患者。肺部和肺外可同時受累，肺外表現(xiàn)主要見于血流豐富的器官如胃腸道、肝、腦、腎、心臟等，偶見睪丸、橫膈及皮膚受累。臨床表現(xiàn)常與患者白細(xì)胞的數(shù)量和功能異常的程度有關(guān)。一般先有上呼吸道侵入性曲霉病，表現(xiàn)為會厭炎和口咽部炎癥，鼻腔和鼻旁竇受累更多見。鼻出血以及鼻腔填塞可引起局部鼻腔潰瘍，可形成焦痂。若白細(xì)胞減少癥患者出現(xiàn)鼻腔潰瘍和肺部浸潤高度提示本病。胸部X線片可見楔形陰影、斑片狀浸潤影、孤立性或多發(fā)性結(jié)節(jié)影等，病灶內(nèi)可形成空洞，胸腔積液少見。胸部CT可發(fā)現(xiàn)特征性的改變，疾病早期（約1周內(nèi)）CT可見暈輪征（halo sign），即磨玻璃樣環(huán)狀陰影環(huán)繞病灶周圍，因病灶周圍水腫或出血所致；稍后（1周左右）可出現(xiàn)底邊鄰居胸膜、尖端朝向肺門的楔形陰影，與肺血栓栓塞癥導(dǎo)致的肺梗死類似。空氣新月征（crescent sign）出現(xiàn)較晚（2~3周左右），表現(xiàn)為原有病灶中出現(xiàn)新月狀的低密度透光區(qū)，較常見于免疫抑制患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)期，因梗死灶收縮所致。后期可在病灶內(nèi)形成曲霉球。急性侵襲性肺曲霉病的進(jìn)展速度快，通常在數(shù)天內(nèi)病灶即可有明顯增加，這也是其影像學(xué)特征之一。

2．慢性壞死性肺曲霉病 慢性壞死性肺曲霉病常見于中老年人，主要癥狀有咳嗽、咳痰、咯血和體征減退等，病情相對較輕，病程可長達(dá)數(shù)周至數(shù)月不等，一般可達(dá)1~6個月?；颊叩幕A(chǔ)免疫狀況也相對好于急性侵襲性肺曲霉病患者，危險因素包括①慢性肺部疾?。喝鏑OPD、支氣管哮喘、囊性肺纖維化、肺結(jié)核、肺部分切除術(shù)后、結(jié)節(jié)病、塵肺等；②全身性疾??；如糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、營養(yǎng)不良等疾病以及長期小劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者。胸部影像學(xué)檢查可見單側(cè)或雙側(cè)肺浸潤性病變或結(jié)節(jié)影，邊界常不規(guī)則，多發(fā)于上葉和下葉背段，伴有或不伴有空洞，有空洞者50%出現(xiàn)曲霉球，常有鄰近的胸膜增厚。23

3．氣道侵襲性肺曲霉病 主要見于中性粒細(xì)胞減少癥和獲得性免疫缺陷綜合癥患者。臨床和影像學(xué)可變現(xiàn)為①急性氣管-支氣管炎：X線結(jié)果多數(shù)正常，偶有肺紋理增多；②細(xì)支氣管炎：HRCT變現(xiàn)為小葉中心性結(jié)節(jié)和“樹-芽”（tree-in-bud）征；③支氣管肺炎：肺外周細(xì)支氣管分布區(qū)小片實(shí)變影；④阻塞性支氣管肺曲霉?。呵乖诠偾粌?nèi)呈團(tuán)塊狀生長，CT表現(xiàn)類似ABPA，好發(fā)于下葉，可有兩側(cè)支氣管擴(kuò)張、大量黏液嵌塞，支氣管阻塞后可致肺不張。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

1、 涂片顯微鏡檢 最簡單的真菌學(xué)診斷方法是對臨床標(biāo)本（痰液、支氣管肺泡灌洗液）進(jìn)行直接顯微鏡檢查。過碘酸雪夫染色（PAS）和銀染等特殊染色可以更清楚地顯示真菌細(xì)胞。曲霉感染可見無色、45°分支分隔的菌絲。

2、 真菌培養(yǎng) 從無菌部位如血液、胸腔積液、支氣管肺泡灌洗液以及活檢組織塊中分離出條件致病菌常提示肯定的感染，但對痰液等標(biāo)本則應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。一次培養(yǎng)結(jié)果陽性往往不能確定診斷，必要時應(yīng)多次重復(fù)檢查，同時陰性結(jié)果并不能排除侵襲性曲霉病。

3、 組織病理學(xué) 在組織中證實(shí)真菌成分的存在是深部真菌感染診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。確定侵襲性真菌感染一定要具備真菌向組織內(nèi)侵入、增殖的直接證據(jù)?？赏ㄟ^經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢、經(jīng)胸壁穿刺活檢或開胸活檢獲取標(biāo)本，進(jìn)行病理檢查。4

4、 抗原及其代謝物質(zhì)檢測 與抗體檢測相比，抗原和代謝物成分的檢測敏感性高、特異性好，能夠反映病情的變化，對于免疫功能受損的患者更有價值。體驗(yàn)（血液、支氣管肺泡灌洗液）中抗原半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）檢測是一種較好的方法。GM是曲霉細(xì)胞璧上的一種多糖抗原，有甘露聚糖和呋喃半乳糖側(cè)鏈組成，呋喃半乳糖具有抗原性，采用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附（double-direct sandwich ELISA）方法檢測。文獻(xiàn)報(bào)道，GM診斷侵襲性曲霉病的敏感性為80.7%，特異性為89.2%。國內(nèi)制定的侵襲性肺部真菌感染的診治原則規(guī)定GM兩次陽性有臨床診斷意義，其缺點(diǎn)是受某些食物或藥物的影響可致假陽性結(jié)果。另外，還可以采用檢測真菌細(xì)胞壁成為1，3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)），可對系統(tǒng)性真菌病的診斷進(jìn)行篩查。文獻(xiàn)報(bào)道，如果以≥60pg/ml為診斷閾值，診斷侵襲性真菌感染的敏感性為97%，特異性為90%~96%，所用確診或高度可疑的侵襲性真菌感染患者在出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之前，至少有一次血漿G試驗(yàn)結(jié)果為陽性。G試驗(yàn)無法區(qū)分真菌種類。污染、溶血、血液透析和使用香菇多糖的患者可出現(xiàn)假陽性結(jié)果。某些抗菌藥物，如多粘菌素E、厄他培南、頭孢噻肟、頭孢吡肟和磺胺類藥物等，有可能導(dǎo)致G試驗(yàn)呈假陽性5。

四、治療

見圖2。

肺念珠菌病肺念珠菌病是一種有念珠菌屬引起的肺部感染性疾病，主要包括肺和支氣管的念珠菌感染所致的相關(guān)病變，如支氣管炎、支氣管肺炎、肺炎、肺膿腫,以及過敏性肺病變等,但不

包括真菌定植。肺念珠菌感染可以是由病原菌直接侵襲導(dǎo)致的肺部原發(fā)感染,也可以是由念珠菌血癥血行播散至肺部導(dǎo)致的肺內(nèi)繼發(fā)性感染,后者是侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis,IC)在肺內(nèi)的表現(xiàn)。致病菌主要為白念珠菌（C.albicalls），次為熱帶念珠菌（C.tropicalis）及克柔念珠菌（C.Krusei）。當(dāng)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)防御功能減退或失調(diào)，或在支氣管、肺原有病變的基礎(chǔ)上，口腔及上呼吸道的念珠菌可侵入呼吸系統(tǒng)而導(dǎo)致感染。

一、肺念珠菌病的危險因素

肺念珠菌病患者通常都存在危險因素,涉及面廣泛,最常見的高危因素可以分為兩大類,宿主因素和醫(yī)源性因素。宿主因素包括高齡、以往念珠菌定植(>1個部位)、燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷、合并惡性腫瘤、糖尿病等基礎(chǔ)疾病、重癥胰腺炎、病情重如APACHEⅡ評分>10、營養(yǎng)不良、胃酸抑制、中性粒細(xì)胞缺乏、既往曾發(fā)生過IC等;醫(yī)源性因素包括入住ICU、長期大量使用廣譜抗生素、中心靜脈導(dǎo)管等各種留置導(dǎo)管的使用、胃腸外營養(yǎng)治療、機(jī)械通氣(>48h)、腹部外科或心臟外科手術(shù)、假體植入以及接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質(zhì)激素、化療藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等)等。目前已經(jīng)認(rèn)識到,上述大多數(shù)危險因素都是醫(yī)院或ICU環(huán)境中常見的干擾因素,單個來看對確定IC風(fēng)險幫助并不大,而將其作為一個連續(xù)整體來看非常重要,當(dāng)同時存在2種或以上危險因素時,感染的可能性成指數(shù)增加。將上述危險因素歸類,可以發(fā)現(xiàn)主要是由于各種原因?qū)е氯梭w黏膜屏障的破壞(尤其是皮膚、消化道屏障的破壞和留置導(dǎo)管引起的屏障破壞);廣譜抗生素使用引起的菌群失調(diào)(殺滅了抑制念珠菌的細(xì)菌);既往曾發(fā)生過IC或(和)存在念珠菌定植;基礎(chǔ)疾病或藥物等各種治療導(dǎo)致的免疫抑制。也有作者提出根據(jù)臨床評分來幫助醫(yī)師判定患者是念珠菌感染抑或定植,以利于早期經(jīng)驗(yàn)性治療。如Leon等提出了“念珠菌評分”(Candidascore)來鑒別最可能的IC,有助于ICU患者早期抗真菌治療。該項(xiàng)策略是基于一項(xiàng)大樣本、前瞻性、多中心研究,每周分析念珠菌定植與潛在的危險因素。該研究納入了1 669例非中性粒細(xì)胞減少患者,其中97例確診IC。logistic回歸分析確定了4項(xiàng)獨(dú)立的危險因素:多病灶的念珠菌定植、外科手術(shù)、胃腸外靜脈營養(yǎng)、嚴(yán)重膿毒血癥。念珠菌病評分如下:嚴(yán)重膿毒血癥2分,外科手術(shù)1分,腸外靜脈營養(yǎng)1分,多部位念珠菌定植1分。積分以2.5為界值,當(dāng)患者個體評分>2.5分時確診念珠菌感染的可能性是≤2.5評分的7.75倍。該方法的靈敏度和特異度可達(dá)81%和74%。危險因素分層有助于更加精確地選擇出真正能在預(yù)防或經(jīng)驗(yàn)(搶先)治療中獲益的患者。肺念珠菌病的感染途徑有2種,一是吸入途徑,即定植于口腔和上呼吸道的念珠菌在機(jī)體的防御機(jī)制削弱時吸入至下呼吸道和肺泡,導(dǎo)致原發(fā)性支氣管肺念珠菌病。二是通過血流途徑引起深部組織器官的侵襲性感染,感染肺組織即為繼發(fā)性肺念珠菌病。人體對念珠菌的防御功能需要有完整的免疫系統(tǒng),特別是中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞首先對念珠菌入侵作出反應(yīng),接著巨噬細(xì)胞浸潤和肉芽腫形成。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時,念珠菌可在局部大量生長繁殖,由酵母相轉(zhuǎn)為菌絲相,毒力增強(qiáng),導(dǎo)致感染,甚至導(dǎo)致播散性念珠菌病。

二、臨床表現(xiàn)

(一)臨床類型1.根據(jù)病變部位分為:①支氣管炎型。病變累及支氣管及周圍組織,但未侵犯肺實(shí)質(zhì),影像學(xué)檢查顯示肺紋理增多、增粗、模糊。②肺炎型。念珠菌入侵肺泡,引起肺實(shí)質(zhì)急性、亞急性或慢性炎癥改變,影像學(xué)顯示支氣管肺炎或葉段肺炎的征象。2.根據(jù)感染途徑分為:①原發(fā)(吸入)性念珠菌肺炎。指發(fā)生并局限于肺部的侵襲性念珠菌感染；部分患者亦可發(fā)生血性播散。②繼發(fā)性念珠菌肺炎。指念珠菌血流感染血行播散引起的肺部病變。③其他類型。如過敏性、肺念珠菌球和念珠菌肺空洞等特殊類型。

(二)臨床癥狀 肺念珠菌病的臨床表現(xiàn)無特異性。1.全身表現(xiàn):主要為原因不明的發(fā)熱,抗菌治療無效或者癥狀好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)發(fā)熱?？捎轩Z口瘡、皮疹、肌肉酸痛,伴有念珠菌血癥時可出現(xiàn)肝、脾多發(fā)性小膿腫、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、肝功能異常、不明原因的神志障礙以及低血壓、休克等。2.肺部癥狀:支氣管炎型癥狀較輕,可有咳嗽,咳少量白黏痰;肺炎型的臨床癥狀取決于發(fā)病過程(原發(fā)性或繼發(fā)性)、宿主狀態(tài)和肺炎的范圍等,多呈急性肺炎或伴膿毒癥表現(xiàn),咳嗽,痰少而黏稠或呈黏液膠質(zhì)樣或痰中帶血,不易咳出,可伴有呼吸困難、胸痛等。過敏型肺念珠菌病類似于過敏性鼻炎或哮喘的表現(xiàn),出現(xiàn)頻發(fā)流涕、噴嚏、胸悶、氣喘等。

(三)體征 體征往往較少,部分患者口咽部可見鵝口瘡或散在白膜,肺部可聞及干濕性啰音,重癥患者可出現(xiàn)口唇發(fā)紺。過敏性肺念珠菌病的體征類似于過敏性鼻炎或哮喘,有鼻腔黏膜蒼白、肺部可聞及哮鳴音。

三、輔助檢查

(一)影像學(xué)表現(xiàn) 念珠菌病的影像表現(xiàn)多種多樣,無特異性。支氣管炎型表現(xiàn)為肺紋理增粗而模糊,可伴有肺門淋巴結(jié)增大;肺炎型可見兩側(cè)中下肺斑點(diǎn)狀、不規(guī)則片狀或融合成廣泛的實(shí)變陰影,也可以表現(xiàn)為慢性孤立性或多發(fā)性結(jié)節(jié)病灶。肺尖部病變少見,偶爾有空洞或胸腔積液,可伴有肺門淋巴結(jié)增大。繼發(fā)性念珠菌肺炎胸部X線檢查可陰性,特別是使用免疫抑制劑的患者;少數(shù)患者影像學(xué)表現(xiàn)為肺間質(zhì)性病變,亦可呈粟粒狀陰影或趨于融合,胸部CT檢查可提高陽性率,但同樣沒有特異性。與曲霉相比,肺念珠菌病實(shí)變影較多見,而肺曲霉病的空洞更多見,需要引起臨床醫(yī)師的注意。

(二)病原學(xué)檢查

1.痰或體液真菌培養(yǎng):上氣道念珠菌定植常見,氣道分泌物包括痰和支氣管肺泡灌洗液(BALF)培養(yǎng)陽性不能作為肺部侵襲性感染的證據(jù),根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國真菌病研究組(EORTC/MSG)指南,痰和BALF中絲狀真菌和隱球菌鏡檢和培養(yǎng)陽性可以作為感染的微生物學(xué)證據(jù),而念珠菌培養(yǎng)陽性(無論3次還是更多次)不能診斷為感染。但在臨床上,如果患者存在明顯的高危因素,有肺部感染的臨床表現(xiàn)又不能用其他病原菌感染解釋,血清真菌感染標(biāo)志物(如G試驗(yàn))陽性,此時痰培養(yǎng)念珠菌為唯一病原體且為反復(fù)培養(yǎng)陽性或?yàn)榧兣囵B(yǎng),可以作為針對念珠菌診斷性或經(jīng)驗(yàn)性治療的依據(jù),至少提醒臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕,特別是除肺外還有其他部位也分離到念珠菌時。此外,懷疑念珠菌肺炎的患者在呼吸道標(biāo)本檢測的同時應(yīng)作血液真菌培養(yǎng),如血培養(yǎng)分離出念珠菌,且與呼吸道分泌物培養(yǎng)結(jié)果相一致,有助于念珠菌血癥繼發(fā)肺念珠菌病或肺炎合并念珠菌血癥的診斷。所以對呼吸道分泌物念珠菌培養(yǎng)結(jié)果要結(jié)合臨床綜合評價。與氣道分泌物培養(yǎng)結(jié)果類似,對開放器官系統(tǒng)的標(biāo)本如咽拭子、胃液、尿液、糞便(或肛門拭子)等,都是ICU等重癥患者最常用的真菌培養(yǎng)標(biāo)本,即使培養(yǎng)陽性也難以區(qū)分是定植還是感染,只能供臨床參考,但如多部位標(biāo)本連續(xù)培養(yǎng)陽性時應(yīng)提高警惕,其意義必須結(jié)合危險因素、臨床表現(xiàn)、相關(guān)輔助檢查等綜合判斷。6

2.組織病理學(xué)檢查:是診斷肺念珠菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床實(shí)際工作中,由于與肺曲霉病、毛霉病等相比較,肺念珠菌病的臨床表現(xiàn)可能相對較輕,病程相對較短,有部分病例可能僅表現(xiàn)為支氣管肺炎,可選擇的有效治療藥物較多,所需療程也較短。在這種情況下,臨床醫(yī)師多選擇經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,而較少采用有創(chuàng)傷的手段進(jìn)行活檢來確定診斷,以上因素可能是導(dǎo)致肺念珠菌病確診率低的主要原因。應(yīng)積極提倡更廣泛地開展經(jīng)皮肺穿刺活檢或經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢和肺活檢,直接取得肺組織標(biāo)本做病理學(xué)檢查和特殊染色,以明確是否為肺念珠菌病。

肺組織標(biāo)本分離培養(yǎng)念珠菌陽性者應(yīng)鑒定至種,有利于針對性治療。

3.血清標(biāo)志物檢查:主要有1,3-β-D-葡聚糖、甘露聚糖、烯醇化酶和念珠菌熱敏抗原,目前國內(nèi)臨床僅開展了1,3-β-D-葡聚糖檢測,其他抗原的檢測方法臨床應(yīng)用較少,需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來明確其診斷價值。(1)1,3-β-D-葡聚糖:1,3-β-D葡聚糖是除接合菌外的真菌細(xì)胞壁抗原,其含量在淺部真菌感染時不升高,當(dāng)出現(xiàn)侵襲性真菌感染時β-葡聚糖迅速釋放入血,感染控制后其含量很快下降。深部真菌感染者血清1,3-β-D-葡聚糖檢測陽性率高于真菌培養(yǎng)和抗體檢測,可以作為早期臨床診斷肺部真菌感染的微生物學(xué)依據(jù),這是目前臨床實(shí)際可以應(yīng)用的與念珠菌感染相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)。其缺點(diǎn)是只能初步確定有無侵襲性真菌感染,不能確定是何種真菌(不能區(qū)分曲霉和念珠菌),故還需結(jié)合微生物直接鏡檢或培養(yǎng)鑒定到屬和種。在長期血液透析的患者,如果透析膜中含有葡聚糖成分可能出現(xiàn)假陽性;某些腫瘤患者接受香菇多糖等免疫調(diào)節(jié)多糖輔助治療時,也可影響檢測結(jié)果。建議在臨床實(shí)踐中采取連續(xù)動態(tài)檢測,據(jù)以制訂相應(yīng)的治療方案及對治療效果作出判斷。(2)甘露聚糖:甘露聚糖是酵母的細(xì)胞壁成分之一,尤其在念珠菌菌絲形成早期出芽管中含量很高。致病性酵母主要有念珠菌和隱球菌,因?yàn)殡[球菌的厚莢膜使細(xì)胞壁中的甘露聚糖難以釋放入血,不易測出,所以血漿中的甘露聚糖抗原只與IC高度相關(guān),可以作為念珠菌感染的特異性診斷指標(biāo)。根據(jù)糖苷鍵的連接不同,甘露聚糖可以分為α-甘露聚糖和β-甘露聚糖。甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體聯(lián)合檢測可以提高診斷IC的可靠性。(3)烯醇化酶抗原:念珠菌屬的特異性抗原,目前研究較成熟的是分子量48ku的烯醇化酶,其血中含量升高提示有IC。(4)念珠菌熱敏抗原:念珠菌的細(xì)胞成分之一,對熱不穩(wěn)定。IC時血漿濃度升高,而定植者不升高,能反映出治療效果,用于監(jiān)測病情變化和療效。

4. PCR:普通PCR方法易污染,假陽性率高,無法區(qū)別念珠菌定植還是感染。目前研究較多的實(shí)時PCR(real-time PCR)技術(shù),能對念珠菌精確鑒定到種,并能定量檢測,速度快而污染機(jī)會少。但PCR方法由于敏感性過高,容易出現(xiàn)假陽性,且檢測方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化,目前尚未被接受用作IC的診斷依據(jù)。7

四、診斷

根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的肺真菌病診斷與治療專家共識,將肺念珠菌病診斷分為3個級別,即確診、臨床診斷及擬診。

(一)確診(proven) 必須具備以下三項(xiàng)之一:①肺組織病理檢查,病變組織內(nèi)可見念珠菌孢子和菌絲,菌絲可侵入組織深層及血管。病變周圍有急慢性炎癥細(xì)胞浸潤。②血念珠菌培養(yǎng)陽性同時出現(xiàn)新的肺部炎癥表現(xiàn),臨床上不能用細(xì)菌性肺炎等其他感染解釋,痰或支氣管分泌物多次連續(xù)培養(yǎng)出與血培養(yǎng)相同種屬的念珠菌。③經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢見組織內(nèi)有念珠菌孢子和菌絲,周圍有急慢性炎癥細(xì)胞浸潤。

(二)臨床診斷(probable) 至少符合1項(xiàng)前述宿主因素,同時有肺部感染的癥狀和體征,影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影,經(jīng)積極的正規(guī)抗菌治療無效。血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D-葡聚糖抗原連續(xù)2次陽性。3次以上痰或氣道分泌物培養(yǎng)出同一種念珠菌。

(三)擬診(possible)肺念珠菌病 至少符合1項(xiàng)前述宿主因素,同時有肺部感染的癥狀和體征,影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影,經(jīng)積極的抗菌治療無效

五、治療

(一)肺念珠菌病治療原則

1.對于確診肺念珠菌病的患者應(yīng)盡快進(jìn)行抗真菌治療:對于存在肺念珠菌病危險因素,臨床有不明原因發(fā)熱和肺部出現(xiàn)新的浸潤陰影的重癥患者,無論有無病原學(xué)依據(jù),應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,特別是合并血流動力學(xué)不穩(wěn)定者更應(yīng)采取積極的抗真菌治療。何時開始治療取決于對危險因素的臨床評價、IC的血清標(biāo)志物檢測和非無菌部位真菌培養(yǎng)結(jié)果等綜合分析,分別按照確診(靶向治療)、臨床診斷(先發(fā)治療)和擬診(經(jīng)驗(yàn)性治療)采取不同等級的治療措施。

2.非中性粒細(xì)胞減少患者的治療原則:①首選氟康唑或棘白菌素類藥物;②對于已使用過三唑類藥物的中重度患者或光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的高危患者首選棘白菌素類藥物;③如果對上述藥物不能耐受或不能獲取這些藥物者可選用兩性霉素B,包括兩性霉素B脫氧膽酸鹽(AmB-d)及其3種含脂劑型LFAmB(ABLC、ABCD和L-AmB);④對于合并念珠菌血癥的患者強(qiáng)烈建議拔除靜脈導(dǎo)管。

3.中性粒細(xì)胞減少患者的治療原則:①首選棘白菌素類或伏立康唑;②AmB-d有效,但其不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險高于LFAmB;③沒有使用過唑類者也可選用氟康唑或者伊曲康唑;④建議在持續(xù)發(fā)熱4d經(jīng)抗生素治療無效,又能排除病毒感染和非感染因素所致時開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療,且應(yīng)覆蓋霉菌(曲霉或毛霉);⑤血清學(xué)診斷試驗(yàn)和胸部CT檢查有助于診斷;⑥已接受三唑類藥物預(yù)防性治療的患者不推薦再使用三唑類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療;⑦對于合并念珠菌血癥的患者應(yīng)盡可能拔除靜脈導(dǎo)管。

4.氟康唑的地位:多中心調(diào)查結(jié)果表明氟康唑仍然是我國治療肺念珠菌病的主要敏感藥物之一,需要選擇恰當(dāng)?shù)闹委焺┝俊?007年我國專家共識推薦氟康唑劑量400mg/d,但是近年來國外多項(xiàng)研究顯示增加氟康唑劑量可以提高劑量依賴性敏感(SDD)念珠菌感染的臨床治療有效率。所以2009年IDSA指南在疑似念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時推薦氟康唑首日劑量800mg(12mg/kg),以后每日400mg(6mg/kg),此治療方案可供參考。

5.聯(lián)合用藥問題:對高度懷疑肺念珠菌病且病情嚴(yán)重的患者是否可以采用不同作用機(jī)制的抗真菌藥物聯(lián)合治療,目前尚缺乏公認(rèn)的意見和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

6.療程:①根據(jù)2009年美國感染病學(xué)會(IDSA)念珠菌病臨床治療實(shí)踐指南,肺念珠菌病的療程尚不明確,通常認(rèn)為一旦培養(yǎng)和(或)血清學(xué)檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰時應(yīng)停止治療。②我國2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的肺真菌病診斷與治療專家共識標(biāo)準(zhǔn),抗真菌治療療程應(yīng)持續(xù)至癥狀消失,或支氣管分泌物真菌培養(yǎng)連續(xù)2次陰性,或者肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。8

(二)不同肺念珠菌病的抗真菌藥物選擇

1.原發(fā)性肺念珠菌病:①病情穩(wěn)定者給予氟康唑400mg,1次/d,靜脈滴注,病情改善后改為口

服。亦可使用伊曲康唑(200mg,2次/d,第1、2天,以后200mg/d),靜脈滴注。曾經(jīng)應(yīng)用三唑類預(yù)防治療的患者可以選擇棘白菌素類,如卡泊芬凈(首劑70mg,以后50mg/d)或者米卡芬凈(100mg/d),靜脈滴注。②病情不穩(wěn)定或中性粒細(xì)胞缺乏者給予棘白菌素類(卡泊芬凈或米卡芬凈)靜脈滴注。亦可使用伏立康唑(開始6mg·kg-1·d-1,以后4mg·kg-1·d-1)或伊曲康唑靜脈滴注。③耐氟康唑非白念珠菌感染患者選用兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌及葡萄牙念珠菌)、伏立康唑、棘白菌素類。2.繼發(fā)性念珠菌肺炎(包括原發(fā)性肺念珠菌病血行播散者):有深靜脈導(dǎo)管者應(yīng)拔除導(dǎo)管,抗真菌治療按病情處理。①病情穩(wěn)定者給予氟康唑400mg,1次/d,靜脈滴注;曾接受過三唑類(氟康唑、伊曲康唑)預(yù)防性用藥者可選擇棘白菌素類,如卡泊芬凈(首劑70mg,以后50mg/d)或者米卡芬凈50mg(白念珠菌)~100mg(非白念珠菌)靜脈滴注;或兩性霉素B 0.6mg/kg,1次/d,總劑量為5~7mg/kg或含脂兩性霉素B。②對于病情不穩(wěn)定或中性粒細(xì)胞缺乏患者,一種方法是給予兩性霉素B0.8~1mg·kg-1·d-1(或相當(dāng)劑量的含脂質(zhì)制劑),或聯(lián)合氟胞嘧啶25.0~37.5mg/kg,每6小時1次,口服或靜脈滴注;在血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性、癥狀體征改善或消失、中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常水平后改為氟康唑400mg,1次/d,口服14d。另一種方法是給予氟康唑800mg/d聯(lián)合兩性霉素B 0.7~1mg·kg-1·d-1(或相當(dāng)劑量的含脂質(zhì)制劑)5~6d后,改為氟康唑400mg /d口服。第3種方法是給予伊曲康唑、伏立康唑或棘白菌素類藥物。3.慢性、孤立性肺念珠菌球型病變:往往抗真菌藥物治療效果不佳,如全身狀況能耐受手術(shù)者,可考慮手術(shù)治療。

肺隱球菌?。╟ryptococcosis）肺隱球菌?。╟ryptococcosis）是由新生隱球菌（cryptococcus neoformans）引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，常發(fā)生于惡性腫瘤、白細(xì)胞、淋巴瘤或應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素或化療等免疫功能低下的患者。

一、病原學(xué)

新生隱球菌在組織中呈圓形或卵圓形，直徑為4~6μm，菌體被寬厚的莢膜所包裹，不形成菌絲和孢子。多存在于土壤和鴿糞中，也可見于空氣、水果、蔬菜，主要通過吸入新型隱球菌的孢子發(fā)病，新型隱球菌的孢子由呼吸道吸入人體，在肺形成處感染病灶，可引起肺門淋巴結(jié)腫大。健康人可以自愈。病灶僅僅局限于肺，局部病變進(jìn)展緩慢。當(dāng)?shù)挚沽p弱時，可經(jīng)血液循環(huán)播散至全身，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以隱球菌腦膜炎最為常見，少見侵犯皮膚、骨骼、肝、心、眼等。

二、臨床表現(xiàn)

為新生隱球菌感染引起的亞急性或慢性內(nèi)臟真菌病，可單獨(dú)存在或與其他部位的隱球菌同時發(fā)生。1/3~1/2的肺部病變者表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)影，而無任何癥狀，常于胸部X線檢查時發(fā)現(xiàn)，呈孤立性大球形或結(jié)節(jié)樣病灶，有時誤診為肺結(jié)核或肺癌（無癥狀型）。有些患者隱匿性起病，輕度咳嗽，咳曬了黏液痰或血痰，胸痛、低熱、乏力及體重下降等（慢性型）。少數(shù)病例呈急性肺炎表現(xiàn)，高熱、氣急、低氧血癥，可導(dǎo)致急性呼吸衰竭；偶有胸痛、肺實(shí)變和胸腔積液的體征（急性型），多見于AIDS患者。當(dāng)并發(fā)腦脊髓膜炎時，則癥狀明顯而嚴(yán)重，常有中度發(fā)熱，偶可高達(dá)40℃，并出現(xiàn)腦膜炎的癥狀和體征。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

1、 病原學(xué)檢查 是診斷肺隱球菌病的重要依據(jù)，對擬診的病例應(yīng)盡可能的多次、多途徑采集標(biāo)本進(jìn)行涂片和培養(yǎng)。痰培養(yǎng)和涂片檢查的陽性率一般低于25%，對談涂片采用墨汁染色，可見圓形厚壁孢子，可有出芽現(xiàn)象。將痰標(biāo)本接種于葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基上，培養(yǎng)2~5d即可生長。但由于新生隱球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至氣管沖洗液培養(yǎng)出新生隱球菌時，應(yīng)根據(jù)臨床情況判斷是否為肺隱球菌感染。當(dāng)AIDS患者體內(nèi)分離出新生隱球菌是則應(yīng)高度警惕。對懷疑肺隱球菌感染的病例，在條件允許時應(yīng)盡量經(jīng)有創(chuàng)性檢查采集組織標(biāo)本，進(jìn)行病原學(xué)檢測。經(jīng)皮肺穿刺活檢、細(xì)針抽吸、經(jīng)支氣管鏡防污染毛刷獲得的標(biāo)本，經(jīng)鏡檢和（或）培養(yǎng)出新生隱球菌則具有診斷價值。

2、 免疫學(xué)試驗(yàn) 隱球菌的厚莢膜內(nèi)含特異抗原性多糖體，約90%的隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出該抗原或相應(yīng)抗體。但由于患者血清中可側(cè)到的抗體不多，且特異性不強(qiáng)，假陽性率高，因此抗體檢測的臨床價值不高。臨床常用的是抗原檢測，即應(yīng)用乳膠凝集試驗(yàn)檢測隱球菌莢膜多醣體抗原，這是一種簡便、快速、靈敏、特異性強(qiáng)的檢測方法，是早期診斷的主要手段。

3、 影像學(xué)檢查 胸部X線片多表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)性病變，亦可為單側(cè)或局限于某一肺葉，其表現(xiàn)類型多種多樣：①孤立性塊影，直徑2~7cm；②單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影；③單發(fā)或多發(fā)斑片狀影，約10%患有空洞形成，常為繼發(fā)性肺隱球菌?。虎軓浡运诹铌幱埃虎菁毙蚤g質(zhì)肺炎型，此型少見。所有類型中鈣化和干酪性壞死罕見，可有空洞形成。

四、治療

肺隱球菌病治療（見圖3），隱球菌腦膜炎治療（見圖4）。

肺毛霉?。≒ulmonary mucormycosis）毛霉?。╩ucormycosis）是由毛霉目真菌引起的疾病，多屬條件致病，致病菌有根霉（Rhizomucor）、毛霉（Mucor）和犁頭霉屬（Absidia）等，臨床和組織病理相同。

一、臨床表現(xiàn)

肺毛霉病的癥狀五特異性，一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發(fā)熱（多為持續(xù)性高熱），有時體溫可以驟然上升。慢性起病者（癥狀出現(xiàn)超過30d）較少見。幾乎所有患者病變部位的血管均有血栓形成和梗死，所以常有咯血和比較劇烈的胸痛。肺部體征并不明顯。有基礎(chǔ)病變者占70%，病死率為63%。糖尿病患者很少患肺毛霉病，但是一旦患病則預(yù)后較差。另外，爆發(fā)起病的肺毛霉病患者容易經(jīng)血液循環(huán)播散，常見的部位有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脾、腎、心臟和肝，且?guī)缀醵际侵滤佬缘?，患者一般?周內(nèi)死亡。

胸部影像學(xué)檢查可顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結(jié)節(jié)影，有時呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時受累，下葉較少見。部分患者呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，也可出現(xiàn)暈輪征、新月征和空洞，注射造影劑后邊緣增強(qiáng)，偶見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現(xiàn)低氧血癥。

二、診斷

毛霉感染中只有通過真菌學(xué)和病理組織學(xué)檢查才能確診。一旦在病灶刮片或培養(yǎng)中找到毛霉，或者在組織切片中發(fā)現(xiàn)侵入血管壁的菌絲即可確診。呼吸道分泌物或異常組織涂片檢查結(jié)果不可靠。痰培養(yǎng)可能假陽性，因此在臨床標(biāo)本中檢出毛霉是通常被視為污染菌，但當(dāng)同一患者不同來源標(biāo)本同時檢出毛霉，或者同一標(biāo)本多次培養(yǎng)出毛霉時應(yīng)高度重視。

三、治療

糾正和控制引起毛霉病的病因，早期應(yīng)用抗真菌藥物進(jìn)行全身治療是提高生產(chǎn)率的關(guān)鍵。目前臨床有確切療效的是兩性霉素B，應(yīng)迅速增量至0.5~1.5mg/（kg·d），總量為2.5~3.0g，通常需要與氟胞嘧啶聯(lián)用。9

肺孢子菌肺炎肺孢子菌在分類學(xué)上長期以來被劃歸原蟲，被稱為卡氏肺孢子蟲。2001年的國際會議上一致同意重新修改命名，以肺孢子菌代替卡氏肺孢子蟲。臨床上兩類易感人群需要引起重視，包括HIV感染人群、尤其是外周血CD4+細(xì)胞