[科普中國(guó)]-急性感染后腎小球腎炎

急性感染后腎小球腎炎（acute post-infectious glomerulonephritis, APIGN）是指由不同病原微生物感染導(dǎo)致的一組腎小球疾病，其中最主要的是急性鏈球菌感染后腎小球腎炎（acute poststreptococcalglomerulonephritis, APSGN）。典型的臨床表現(xiàn)為急性腎炎綜合征（浮腫、血尿、蛋白尿，部分患者可出現(xiàn)高血壓和腎功能損害），病理表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變。APIGN 是人們認(rèn)識(shí)最早的腎臟病之一。發(fā)病率

盡管常有關(guān)于APIGN的報(bào)道，但因其常呈自限性病程，且常為感染的系統(tǒng)癥狀所掩蓋，APIGN的確切發(fā)病率很難確定。事實(shí)上，在過(guò)去的幾十年中APSGN的發(fā)病率在不斷下降。中歐國(guó)家的APSGN幾乎已經(jīng)消失，僅相對(duì)多見(jiàn)于老年人，尤其是酗酒和吸毒等體質(zhì)較弱的人群。意大利的腎活檢數(shù)據(jù)顯示，60歲以上的老年人中APSGN的發(fā)病率為0.9例/百萬(wàn)，而60歲以下人群的發(fā)病率僅0.4例/百萬(wàn)。但是，APSGN在經(jīng)濟(jì)落后的農(nóng)村及土著居民區(qū)仍然是常見(jiàn)的疾病。如在澳大利亞，APSGN占兒科腎病住院患者的比例高達(dá)70%。

2005年，Carapetis等利用11個(gè)研究評(píng)估了全球APSGN的發(fā)病率，最后得出發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率大約為成人24.3例/十萬(wàn)，兒童2例/十萬(wàn)；而在發(fā)達(dá)國(guó)家為成人6例/十萬(wàn)，兒童0.3例/十萬(wàn)。全球每年APSGN的新發(fā)人數(shù)約為472,000例，其中456,000例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，每年約有5000例（1%）因病情嚴(yán)重而死亡。但由于大部分研究?jī)H僅包含了出現(xiàn)癥狀的患者，而亞臨床表現(xiàn)的患者例數(shù)是有癥狀患者的4～19倍，因此這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)很可能被低估。

在一些發(fā)展中國(guó)家，APIGN仍然是兒童急性腎炎綜合征最常見(jiàn)的病因，所占比例高達(dá)50-90%，每年發(fā)病率達(dá)18例/十萬(wàn)，在成人腎活檢的比例亦高達(dá)8.2%。實(shí)際上，2008年Rodriguz-Iturbe和Musser計(jì)算出的發(fā)展中國(guó)家APSGN的年均發(fā)病率（9.5-28.5例/十萬(wàn)）要高于Carapetis等估計(jì)的發(fā)病率。Rodriguz-Iturbe和Musser是根據(jù)來(lái)自7個(gè)發(fā)展中國(guó)家的嚴(yán)重病例數(shù)推算的，并且假設(shè)該病例數(shù)少于APSGN總病例數(shù)的1%。盡管APIGN的發(fā)病率在下降，仍有一些國(guó)家爆發(fā)流行的報(bào)道，如日本、美國(guó)和巴西。

在發(fā)展中國(guó)家，APSGN常發(fā)生于兒童(6～10歲)和青少年，男女比例2-3:1。而在發(fā)達(dá)國(guó)家，尤其是歐洲和美國(guó)，則常見(jiàn)于成人。合并基礎(chǔ)疾病如糖尿病和酗酒的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)是增加的。據(jù)報(bào)道，1/3的APIGN患者合并至少1種基礎(chǔ)疾病。18%糖尿病腎病患者合并APIGN，而糖尿病合并的非糖尿病腎病中9.4%為APIGN。在發(fā)達(dá)國(guó)家，1/3~1/2的病例與革蘭陰性桿菌感染有關(guān)。因此，隨著基礎(chǔ)疾病的增加，以及環(huán)境條件的改善和生活水平的提高，抗生素的早期和廣泛使用，APIGN的流行病學(xué)特點(diǎn)發(fā)生的很大的變化。

臨床表現(xiàn)及診斷兒童APSGN發(fā)病的中位年齡為6-8歲；2歲以下罕見(jiàn)。但也有學(xué)者報(bào)道了一例14個(gè)月大的嬰兒患病，說(shuō)明APSGN可發(fā)生于任何年齡。嬰幼兒發(fā)病率低的原因是由于鏈球菌性咽炎的發(fā)生率低及免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成率低有關(guān)。男性發(fā)病率是女性的2倍，其原因尚不清楚。

APSGN是由A組β溶血性鏈球菌引起的腎小球腎炎。因此疑診APSGN的病例應(yīng)該尋找近期鏈球菌感染的血清學(xué)證據(jù)以幫助診斷。研究發(fā)現(xiàn)，鏈球菌血清學(xué)檢查陽(yáng)性（94.6%）比近期感染病史（75.7%）及培養(yǎng)陽(yáng)性（24.3%）的敏感性都要高。

典型的APSGN表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，即起病急、肉眼血尿、水腫和高血壓。病程分為三個(gè)階段：潛伏期、急性期及恢復(fù)期。圖1.1顯示了病程的一般變化。潛伏期一般為3-33天，平均7-14天。大部分患者的前驅(qū)感染為呼吸道（常為咽炎）或皮膚感染。然而，亞臨床病例亦存在，很多患者通過(guò)家庭成員或接觸者的感染而確定。研究指出，20%的APSGN患者無(wú)癥狀家庭成員亦存在APSGN。急性期臨床癥狀的發(fā)生率常因地域及病例入選標(biāo)準(zhǔn)的不同而存在一定的差異。

除一些少見(jiàn)的不典型病例外，幾乎所有患者均出現(xiàn)血尿，其中25-60%的患者出現(xiàn)茶色或洗肉水樣的肉眼血尿。尿沉渣檢查顯示多形型紅細(xì)胞及白細(xì)胞可確定急性腎炎的存在；紅細(xì)胞管型及白細(xì)胞管型均較為常見(jiàn)。病程的早期，尿液白細(xì)胞可能比紅細(xì)胞更占優(yōu)勢(shì)。蛋白尿亦較常見(jiàn)，但腎病綜合征的發(fā)生率較低，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率一般僅為2-10%，罕見(jiàn)高達(dá)34.6%。低蛋白血癥十分常見(jiàn)，在一項(xiàng)大型研究中，血清白蛋白50%的患者50%。

遠(yuǎn)期預(yù)后APSGN的長(zhǎng)期預(yù)后尚有爭(zhēng)論。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)了2000年以前文獻(xiàn)報(bào)道的隨訪5-18年的APSGN患者，發(fā)現(xiàn)存在任何一項(xiàng)檢查異常者高達(dá)17.4%（174/998），其中蛋白尿的發(fā)生率為13.8%（137/997），高血壓的發(fā)生率為13.8%（137/998），腎功能不全的發(fā)生率較低，僅為1.3%（14/1032）。但不同的報(bào)道存在病例選擇、隨訪時(shí)間以及失隨訪率的不同，因此只能作為粗略的估計(jì)。在2000年以后，White等回顧性分析了兩次流行性APSGN的患兒，隨訪13年以上蛋白尿及鏡下血尿的發(fā)生率分別為13%和21%，明顯高于對(duì)照組無(wú)癥狀尿檢異常者的4%和7%，因此兒童時(shí)期患APSGN是成人患慢性腎臟病的高危因素。隨后另一項(xiàng)研究顯示了較差的隨訪結(jié)果，隨訪5年后蛋白尿的發(fā)生率為8%，高血壓及腎功能不全的發(fā)生率高達(dá)30%及8%。分析這組患者的特點(diǎn)，一是感染源不是A組β溶血性鏈球菌，而是獸疫鏈球菌；二是這組患者以成人為主，這兩點(diǎn)可能導(dǎo)致了隨訪結(jié)果的差異。

APSGN的預(yù)后受臨床及病理表現(xiàn)的影響。盡管?chē)?yán)重的毛細(xì)血管內(nèi)增生似乎與起病初腎功能不全程度相關(guān)，然而并不影響ESRD的發(fā)生率。免疫熒光為“花環(huán)型”可伴隨嚴(yán)重的蛋白尿，提示預(yù)后差。大量研究表明，新月體性腎炎和“花環(huán)型”免疫熒光類(lèi)型者預(yù)后較其他類(lèi)型差。腎病綜合征及腎功能不全亦提示預(yù)后不良。在Vogl等的研究中，98例成人APSGN，其中21.5%的患者有腎病范圍蛋白尿，隨訪過(guò)程中16%出現(xiàn)CRF。相反地，Wong等的報(bào)道中，66%的兒童APSGN具有腎病綜合征且8/27是新月體性腎炎，但在隨訪4-6年后，僅2例進(jìn)展為ESRD，3/12出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿。因此，成人患者的預(yù)后較兒童患者差。

腎病范圍蛋白尿及花環(huán)型免疫熒光者提示預(yù)后不良，但對(duì)于這些患者是否進(jìn)行干預(yù)治療仍有爭(zhēng)論。有學(xué)者報(bào)道了一例女性患兒，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎功能不全，病理見(jiàn)細(xì)胞性新月體，免疫熒光呈花環(huán)型，經(jīng)甲強(qiáng)龍沖擊治療及血漿置換后腎功能恢復(fù)正常。此外也不乏成人新月體性及腎病綜合征APSGN，接受甲強(qiáng)龍沖擊治療的報(bào)道。因此目前認(rèn)為，當(dāng)存在預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素如腎病范圍蛋白尿、細(xì)胞性新月體、腎功能不全等，應(yīng)接受免疫抑制治療以阻止病情的進(jìn)展。但免疫抑制治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚有待進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照的研究證實(shí)。

有研究指出，鏈球菌感染后新月體性腎炎的預(yù)后可能較其他新月體性腎炎好。50例伴新月體形成的患者中5例為APSGN且GFR正常，而42例其他原因新月體形成的患者中23例進(jìn)展至ESRD。然而，也有學(xué)者質(zhì)疑這個(gè)觀點(diǎn)，他們認(rèn)為鏈球菌感染后新月體性腎炎與其他新月體腎炎的預(yù)后同樣很差。

此外，目前普遍接受的是流行性APSGN的預(yù)后較散發(fā)性為佳。這可能是由于散發(fā)性患者常因出現(xiàn)癥狀而就診，常在醫(yī)院被診斷，而流行性病例的疑診可導(dǎo)致大量輕型病例的發(fā)現(xiàn)。另外的原因可能是鏈球菌菌株和侵入方式的差別。Drachman等發(fā)現(xiàn)，膿皮病APSGN比咽炎APSGN預(yù)后好，并且M55菌株感染的腎炎預(yù)后良好。而Roy等發(fā)現(xiàn)膿皮病相關(guān)的APSGN比咽炎相關(guān)的病理改變重，但是緩解率無(wú)差別。感染的細(xì)菌種類(lèi)亦可影響預(yù)后。葡萄球菌感染的患者預(yù)后較APSGN差。Srisawat等比較了鏈球菌及非鏈球菌感染后APIGN，發(fā)現(xiàn)兩者的完全緩解率分別為87.5%和53.6%，ESRD發(fā)生率分別為0和14%，鏈球菌感染患者的預(yù)后遠(yuǎn)較非鏈球菌感染好。

其他因素如年齡、酗酒史及基礎(chǔ)疾病包括糖尿病和心血管疾病、肝病等均可影響預(yù)后。據(jù)報(bào)道，年齡>60歲的散發(fā)性APSGN患者的預(yù)后最差，可能是因?yàn)楦菀仔纬尚略麦w，僅約1/4的患者獲完全緩解。在西方國(guó)家，12~57%的患者存在酗酒史，酗酒是影響預(yù)后的重要因素。Keller等報(bào)道，17例酗酒的APIGN患者中9例出現(xiàn)慢性腎功能不全，而非酗酒的患者中無(wú)1例出現(xiàn)慢性腎功能不全。近年來(lái)，糖尿病逐漸成為影響APIGN預(yù)后的重要因素。約12~25%的APIGN患者同時(shí)合并糖尿病,18.2%合并糖尿病腎病的患者出現(xiàn)持續(xù)性腎功能損害，其中81.8%進(jìn)展為ESRD。需要注意的是，金黃色葡萄球菌是主要的病原體，并常導(dǎo)致IgA的沉積及巨大駝峰形成。

發(fā)病機(jī)制von Pirquet最早提出，APSGN的發(fā)病是由于抗原-抗體反應(yīng)形成免疫復(fù)合物導(dǎo)致，此后的100年人們致力于APSGN的發(fā)病機(jī)制的研究，但目前APSGN的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。這是由于人類(lèi)是A組鏈球菌唯一的宿主和攜帶者，因此制備適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型較為困難。較為公認(rèn)的說(shuō)法為：（1）抗原-抗體免疫復(fù)合物沉積于腎小球并激活補(bǔ)體；（2）鏈球菌片段與腎臟結(jié)構(gòu)之間的分子模擬機(jī)制；（3）正常的腎臟結(jié)構(gòu)的改變引發(fā)的自身免疫反應(yīng)；（4）鏈球菌相關(guān)的腎小球纖溶酶活性。

免疫復(fù)合物APIGN的基本發(fā)病機(jī)制是免疫復(fù)合物在腎小球的沉積，這種沉積類(lèi)似于兔子急性血清病模型。然而，細(xì)胞免疫，尤其是遲發(fā)型超敏反應(yīng)導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，不能完全排除在外。此外，細(xì)胞免疫與天然免疫及體液免疫的相互作用，在胞內(nèi)病毒和寄生蟲(chóng)感染引起的腎小球腎炎中起著重要作用。

67%的APSGN患者可通過(guò)C1q結(jié)合測(cè)定方法檢測(cè)到血清循環(huán)免疫復(fù)合物水平。然而，循環(huán)免疫復(fù)合物在無(wú)并發(fā)癥的A組鏈球菌感染患者中同樣出現(xiàn)，并且循環(huán)免疫復(fù)合物水平與APSGN的臨床表現(xiàn)并不相關(guān)。Nordstrand等發(fā)現(xiàn)C3的沉積要比IgG早,說(shuō)明旁路途徑激活了補(bǔ)體,或者是經(jīng)典途徑的非免疫性活化及凝集素途徑。因此，免疫成分沉積的順序不支持預(yù)先形成的免疫復(fù)合物在腎小球的沉積，后者是經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑所必須的。

補(bǔ)體活化血清補(bǔ)體檢查及腎小球免疫熒光沉積類(lèi)型說(shuō)明旁路途徑的C3活化在APSGN中占優(yōu)勢(shì)。典型的免疫沉積為IgG、C3、備解素和C5。這些沉積均不包含經(jīng)典途徑的成分C1q和C4。C5b-9（膜攻擊復(fù)合物）及其調(diào)節(jié)蛋白（S蛋白），代表著補(bǔ)體活化的最終產(chǎn)物，定位于C3的分布區(qū)域，說(shuō)明補(bǔ)體是在原位活化而不是在循環(huán)中即沉積之前活化的。研究發(fā)現(xiàn)血清備解素、C5、C6和MAC（C5b-9）水平的下降與持續(xù)的低血清C3相符合。在APSGN整個(gè)病程中，血清旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白如H和I因子保持正常水平。

但是一些患者可能存在經(jīng)典途徑的活化，其證據(jù)是起病后前2周內(nèi)有一過(guò)性的血清C1q、C2和/或C4水平的下降和循環(huán)C1-抑制因子-C1r-C1s復(fù)合物或C4d片段的出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了經(jīng)典途徑的活化，反應(yīng)了急性期循環(huán)免疫復(fù)合物的形成，而有別于腎小球免疫沉積。最近的研究顯示，一些APSGN患者存在凝集素途徑活化的證據(jù)及MBL的沉積。

具有典型光鏡、免疫熒光及電鏡病理表現(xiàn)的APSGN可能發(fā)生在無(wú)補(bǔ)體活化即無(wú)低C3血癥證據(jù)的病人。一項(xiàng)研究顯示10%的兒童APSGN的C3水平在起病時(shí)正常。針對(duì)這些補(bǔ)體水平正常的APSGN的診斷依賴(lài)于典型的病理表現(xiàn)。低補(bǔ)體血癥與正常補(bǔ)體患者可由是否存在腎小球B因子沉積進(jìn)行區(qū)別。這些發(fā)現(xiàn)以及旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白H因子的缺失，表明C3bBb轉(zhuǎn)化酶在腎小球沉積，持續(xù)的補(bǔ)體活化可能是在原位進(jìn)行而不是在系統(tǒng)中。

總結(jié)APIGN的流行病學(xué)發(fā)生了很大的變化，其發(fā)病率在不斷下降，尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家，但APIGN仍然是一些發(fā)展中國(guó)家常見(jiàn)的腎小球疾病，APIGN是最常見(jiàn)的腎炎綜合征之一，但仍常因臨床表現(xiàn)多樣而被誤診。有效的A組鏈球菌疫苗是令人期待的，可同時(shí)阻止侵入性病變及非化膿性并發(fā)癥的發(fā)生。APIGN患者絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，但目前，非鏈球菌，包括葡萄球菌和革蘭氏陰性菌的感染，是成人APIGN的常見(jiàn)原因，可導(dǎo)致重癥APIGN的發(fā)生而影響預(yù)后。大部分患者治療以支持為主，但對(duì)于存在預(yù)后不良的高危因素的患者是否進(jìn)行干預(yù)治療仍然存在爭(zhēng)論，并且有關(guān)于APIGN的長(zhǎng)期預(yù)后是否良好尚有待前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。