[科普中國]-局灶節(jié)段性腎小球硬化

局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis，F(xiàn)SGS)是病理形態(tài)學診斷名詞，F(xiàn)SGS表現(xiàn)為部分（局灶）腎小球和（或）腎小球部分毛細血管袢（節(jié)段）發(fā)生病變。FSGS病變局灶化的特征，使其診斷受組織取材的影響較大。病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球；早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管—間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現(xiàn)。本病對各種治療的反應均較差，疾病呈慢性進行性過程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。疾病分類

FSGS病因分類如下

原發(fā)性FSGS家族性或遺傳性FSGS常染色體陰性FSGS：NPHS1突變：nephrin

NPHS2突變：podocin

常染色體顯性FSGS：位于11q21-22

位于19q/13（ACTN4突變）：α-actinin-4

CD2AP突變

WT1基因突變

彌漫系膜硬化

Denys-Drash綜合征

Frasier綜合征

甲臏綜合征

Alport綜合征

Galloway Mowat綜合征

常染色體顯性進展性腎病伴FSGS和感音性耳聾

常染色體陰性FSGS伴神經(jīng)系統(tǒng)異常

線粒體DNA突變

MELAS綜合征

感音神經(jīng)性耳聾，遺傳性糖尿病

繼發(fā)性FSGS病毒相關(guān)性：人類免疫缺陷病毒（HIV），短小病毒B19等。

藥物相關(guān)性：海洛因、干擾素、鋰中毒、帕米磷酸鈉等。

腎組織減少：孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡腎小球巨大癥、反流性腎病、腎皮質(zhì)壞死后遺癥、慢性移植腎腎病等。

腎缺血、缺氧：高血壓腎損害、缺血性腎?。I動脈狹窄）、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鏈狀紅細胞性貧血等。

肥胖相關(guān)性。

發(fā)病機制尚不清楚，有學者提出兩種假說：一是損傷-瘢痕學說，即認為FSGS是腎小球受損后修復反應的結(jié)果，與機體其他部位損傷后出現(xiàn)瘢痕的本質(zhì)是一樣的，是一被動過程(這在繼發(fā)性FSGS的病變形成過程中更突出)；另一假說是主動致病學說，即認為FSGS是腎小球固有細胞受某些致病因子的刺激后被激活，進而主導病變的形成，是一主動過程，足細胞的演變是其中的一個非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。值得注意的是，這兩個假說并不是完全對立的。實際上，原發(fā)性FSGS更可能是病因及發(fā)病機制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機制可能在不同程度上都參與了病變的形成。只是在不同的亞型、病變的不同階段發(fā)揮作用的程度大小不同而已。

目前認為以下幾個方面在其發(fā)病全過程中可能起著十分重要的作用：

1． 遺傳背景 本病在不同人種間的發(fā)病率具有顯著差異．特別是美國黑人發(fā)病率高、預后差，提示遺傳背景在其發(fā)病機制中起重要作用．目前發(fā)現(xiàn)的遺傳性FSGS有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種方式．前者相對常見，多由位于染色體lq25-31內(nèi)的編碼足細胞膜上podocln的基因--NPHS2突變所致。podocin由383個氨基酸組成，位于足細胞裂隙附近的細胞膜上，與足突裂膜上的nephrin相連。而nephrin是裂隙膜上的重要功能蛋白，其病變可引發(fā)腎病水平蛋白尿，其基因NPHSl的突變見于先天性腎病綜合征芬蘭型。因此推斷，podocin的病變可能通過影響nephrin的功能來致病。

2． 循環(huán)因子，最早人們又將其稱為血管通透因子，該觀點的提出得益于一些非常有價值的臨床觀察。FSGS患者在接受腎移植手術(shù)后可以復發(fā)。典型的病例表現(xiàn)為術(shù)后24h內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿，若在腎移植1—4周行腎活檢，絕大多數(shù)患者腎組織病理基本正常，僅在電鏡下觀察到足突融合。如果患者術(shù)后蛋白尿持續(xù)不緩解，在術(shù)后2-11個月再次腎活檢，腎小球表現(xiàn)出FSGS樣病變，其中部分患者表現(xiàn)為塌陷型FSGS。將腎移植術(shù)后復發(fā)FSGS患者的血清注射入大鼠體內(nèi)能誘導蛋白尿，提示循環(huán)因子在FSGS發(fā)病中的作用。

3． FSGS的形成 在致病因素作用下，腎小球內(nèi)各種固有細胞都受到不同程度的刺激，產(chǎn)生出大量的細胞因子介導固有細胞的活化，造成細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多、血漿滲出，進而使毛細血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。在這一過程中，腎小球臟層上皮細胞--足細胞，是主要的參與細胞。經(jīng)典FSGS的病變行成過程可能為，足細胞受到損傷后，出現(xiàn)變性并與腎小球基底膜分離(脫落)，引起毛細血管袢擴張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發(fā)生黏連，而在此處濾過的血漿成分直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，通過進一步撕開，延展，使得病變向整個腎小球及其連續(xù)的腎小管進展；同時，在病變局部，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生不斷增多．壓迫毛細血管袢閉塞，最終導致腎小球節(jié)段硬化形成，可伴有足細胞、內(nèi)皮細胞增生(細胞型)。

4． FSGS的進展、惡化，至終末期腎臟病 這包括兩方面的內(nèi)容：①單個腎單位內(nèi)節(jié)段性硬化的進展；如何從節(jié)段性硬化進展為全球硬化以及如何從腎小球病變發(fā)展到灶狀腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化；②有哪些外部因素加快了終末期腎臟病。當局灶節(jié)段性硬化形成后，在致病因素的持續(xù)作用下，將逐步進展為彌漫性球性硬化(即終末期腎臟病)。在同一腎小球內(nèi)有兩種病理演變過程較常見：①節(jié)段性硬化不斷增多，擴大，融合導致球性硬化，②球囊黏連處尚能繼續(xù)濾過的血漿成分不再像正常狀態(tài)下進入包曼囊腔，而是直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過液進一步剝離壁層上皮細胞直至血管極，并通過系膜區(qū)再進入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。這兩種演變可同時出現(xiàn)。在后一種情況下，當濾過液沿包曼囊壁剝離到腎小球尿極時，濾過液可通過剝離腎小管上皮細胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導致灶狀腎小管萎縮，井刺激周圍腎間質(zhì)纖維化。這可能是為什么在FSGS患者的病理標本中常易見到灶狀腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。而在同樣大量蛋白尿的MCD患者中卻難以見到的主要原因之一，因此成為兩者鑒別的重要線索。另外，除上述機制以外，在患者身上還常存在著加速病變進展的其他因素．如；勞累，鹽攝入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態(tài)等)。

臨床表現(xiàn)本病見于任何年齡，兒童及青少年多見．平均發(fā)病年齡為21歲．男女之比為2.2:1。

本病的發(fā)生率各家報告不一，兒童FSGS的發(fā)生率約7%--15%．成人原發(fā)性腎病綜合征患者中約15%~20%為FSGS。近年來其發(fā)生率有增高趨勢。FSGS存在種族差異，黑色人種多發(fā)。

臨床表現(xiàn)無特征性，大多數(shù)特發(fā)性FSGS以起病隱匿的腎病綜合為首發(fā)，10%~30%的患者為非腎病性蛋白尿。成人FSGS可表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿可伴有鏡下血尿常見(約占2/3左右)，可有肉眼血尿。疾病早期就出現(xiàn)血壓升高、腎小管功能受損和急性腎損傷，但多數(shù)患者在病程中逐漸發(fā)生。上呼吸道感染、預防接種等因素均可加重臨床癥狀。

實驗室檢查80%以上的患者尿蛋白呈非選擇性，即尿中以分子量較大的蛋白質(zhì)(如IgG、c3、α2巨球蛋白)為主．見多形性紅細胞尿。常有腎小管功能異常的表現(xiàn)，如腎小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿濃縮稀釋功能異常等。常見低蛋白血癥和高膽固醇血癥，血清IgG降低．補體正常．20%一30%的患者循環(huán)免疫復合物陽性．

病理表現(xiàn)(1)光鏡：腎小球病變呈局灶性(僅累及部分腎小球)、節(jié)段性(受累腎小球的節(jié)段小葉硬化)分布是本病特征性的病變。各個腎小球的病變程度輕重不一，節(jié)段性硬化的范圍亦不相同，一般腎皮質(zhì)深層髓旁腎單位的腎小球節(jié)段硬化出現(xiàn)最早，也最明顯。硬化處組織PAS染色強陽性，嗜銀，受損腎小球毛細血管袢的內(nèi)皮下和塌陷的毛細血管袢可見透明樣變的物質(zhì)，即所謂的“透明滴”。節(jié)段硬化的腎小球內(nèi)可見泡沫細胞(單核巨細胞吞噬低密度脂蛋白形成)，并可見節(jié)段袢與鄰近的囊壁粘連。炎性細胞常聚集在節(jié)段硬化處。未硬化的腎小球病變輕微或呈彌漫性系膜基質(zhì)增生改變。硬化腎小球比例較高時，相對完好的腎小球體積代償性增大。

FSGS患者足細胞病變突出，光鏡下足細胞病變包括足細胞腫脹、增生、胞漿內(nèi)含空泡和蛋白質(zhì)小滴，節(jié)段外周袢足細胞胞悻附著減少等。

FSGS患者的節(jié)段病變既可累及血管極，也可累及尿極．或二處均受累。有人認為節(jié)段硬化始于血管極者預后較始于尿極者差。隨著疾病的進展，逐漸出現(xiàn)整個腎小球硬化．大量球性腎小球硬化不是本病特征，常需借助免疫病理檢查鑒別．

腎小管病變包括灶性腎小管萎縮、基膜增厚．間質(zhì)纖維化和灶性細胞浸潤．間質(zhì)中可見泡沫細胞．FSGS患者腎小管損傷和間質(zhì)病變的程度與腎小球受累的程度和范圍有一定聯(lián)系，隨著腎小球病變進展，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的范圍增加。然而在無或輕度腎小球病變時，也常見到灶性腎小管萎縮。因此腎病綜合征患者腎小球正常，而腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化明顯時應高度懷疑FSGS。

間質(zhì)小血管病變包括小動脈內(nèi)皮下透明沉積物，管壁增厚等(可與系統(tǒng)血壓無關(guān))，硬化的腎小球周圍或小管間質(zhì)嚴重病變的區(qū)域血管病變明顯。

近年來．有人根據(jù)FSCS組織學病變特征．將特發(fā)性FSGS分為五種組織學類型：經(jīng)典型、臍部型、細胞型、頂部型和塌陷型。雖然病理改變可以分為五種不同類型．但這些不同類型的病變有時可以同時見于一個患者中．

(2)免疫病理：IgM、c3、Clq呈不規(guī)則顆粒狀、團塊狀或結(jié)節(jié)狀在節(jié)段硬化的腎小球毛細血管袢沉積，少見IgG沉積。未硬化的腎小球通常陰性，或在系膜區(qū)見IgM、C3沉積，偶爾在節(jié)段血管袢沉積。腎小球足細胞和腎小管上皮細胞胞漿則非特異性免疫球蛋白和(或)補體陽性。如果腎小球系膜區(qū)彌漫顆粒狀的IgG、IgA陽性，同時電鏡觀察腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積，要注意排除繼發(fā)性FSGS。

(3)電鏡：腎小球上皮細胞呈廣泛的足突融合，這種融合病變不僅見于光鏡下有節(jié)段硬化的腎小球，也出現(xiàn)于基本正常的腎小球。此外可見系膜基質(zhì)(基膜樣物質(zhì))增多，系膜區(qū)、系膜旁區(qū)偶爾內(nèi)皮下可見細顆粒狀電子致密物沉積．腎小球節(jié)段硬化處GBM扭曲、增厚，毛細血管袢閉鎖、塌陷，有時節(jié)段袢分層，病變后期，硬化處無細胞結(jié)構(gòu)，進展為非特異性瘢痕井與囊壁粘連。12

診斷本病的確診有賴于腎活檢病理診斷，由于FSGS是局灶、節(jié)段性病變，當腎活檢取材不佳，尤其未取到皮髓交界組織時，可能誤診。若腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化突出：或腎小球體積大小不一：或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應差的腎病綜合征，或有高血壓、血尿及腎功能損害時，即使未見到硬化的腎小球，仍應考慮本病，必要時需行重復腎活檢。

以下幾點有助FSGS診斷：

① 早期存在高血壓和腎功能損害，起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；

② 鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3的FSGS患者見鏡下血尿；

③ 多數(shù)FSGS患者為非選擇性蛋白尿(微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見)；

④ 腎小管功能受損，F(xiàn)SGS患者尿中NAG、視黃醇結(jié)合蛋白、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低：

⑤ 血清IgG水平．血清IgG水干明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量；

⑥ 對激素治療的反應差。一些FSGS患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。

在確診為FSGS后，需排除各種繼發(fā)性FSGS的可能性。

鑒別診斷1. 微小病變：可因組織取材欠佳，或未取到髓旁腎單位而被誤診。但微小病變少表現(xiàn)為高血壓和血尿，絕大多數(shù)對激素治療敏感。此外可以通過病理表現(xiàn)前者表現(xiàn)為腎小球體積增大，后者表現(xiàn)為腎小球體積大小不一，前者表現(xiàn)為彌漫足突融合后者表現(xiàn)為節(jié)段，后者可見臟層上皮細胞空泡變性。

2. 繼發(fā)性FSGS:尋找原發(fā)病的特征，組織學可表現(xiàn)為腎小球硬化程度輕重不一，腎小囊壁增厚，球周纖維化，小管間質(zhì)病變呈斑片狀分布，間質(zhì)可見大量炎性細胞浸潤。

疾病治療治療原則原發(fā)性FSGS的治療原則是：

(1)積極對癥治療包括抗凝、抗血栓形成、降血壓、降血脂、降蛋白尿、營養(yǎng)的維護與支持療法；

(2)保護腎功能：防止或延緩腎功能損害．減慢病情進展；

(3)防治并發(fā)癥：包括感染、血栓栓塞性并發(fā)癥、水電解質(zhì)及酸堿代謝異常、藥物治療的不良反應等；

(4)病情反復發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。

治療方案選擇(1)糖皮質(zhì)激素：首次治療很重要．其療效對估計病情、確定長期治療方案及預后判斷有重要意義。目前因使用糖皮質(zhì)激素的劑量、療程有所改變，多數(shù)文獻報道韌治患者的完全韁解率>40%。糖皮質(zhì)激素治療劑量、時間的基本方案為：潑尼松1--2mg/(kg.d)，最大量60mg/d，持續(xù)2--4個月，治療有效者(完全緩解或部分緩解)逐漸減量至0.5mg/kg·d

或60mg/隔日，持續(xù)6--8周后逐步減撤。大部分患者在5--9十月達到完全緩解(平均時間3--4十月)，療程不到2個月完全緩解率小于30%。

完全緩解者應逐漸撤減糖皮質(zhì)激素，且在撤減過程中應加服雷公藤多苷片或其他細胞毒藥物，避免復發(fā)。

判定糖皮質(zhì)激素無效的標準是：潑尼松lmg/(ks·d)4個月后仍持續(xù)存在腎病綜合征，初治無效的患者，應予迅速減量，在4--6周內(nèi)停藥。

兒童患者足量、長期(中位數(shù)為6個月)激素治療的完全緩解率較成人FSGS佳(95%與42%)。

原發(fā)性FSGS經(jīng)首次糖皮質(zhì)激素治療能獲得較長時間緩解者預后好。治療緩解后腎病綜合征復發(fā)者，75%以上再治仍能緩解．再治無效者預后差，與初治無效者結(jié)果相當。

復發(fā)患者的治療應視復發(fā)頻率而定．如果糖皮質(zhì)激素停藥較長時間(中位數(shù)6個月)后復發(fā)，給予第二療程的糖皮質(zhì)激素．而經(jīng)常復發(fā)(6個月中復發(fā)次數(shù)超過或等于2次，或12個月中復發(fā)超過或等于3次)、糖皮質(zhì)激素依賴(糖皮質(zhì)激素減量期間復發(fā)2次，或停藥1個月內(nèi)復發(fā))、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者，最好加用其他免疫抑制劑。

(2)免疫抑制劑：可以選用的細胞毒藥物有環(huán)磷酰胺2mg/(kg·d)，苯丁酸氨芥任選一種藥使用2--3個月，與短程潑尼松聯(lián)合使用，維持1個月，之后在1個月內(nèi)減量至完全停藥)可以使75%以上的患者再度緩解．

環(huán)孢素A降低腎小球GFR，引起高血壓和腎毒性以及治療后的高復發(fā)率，使它不適合治療FSGS。

FKS06在激素抵抗患者中的療效僅見個別報道，患者緩解后亦可復發(fā)，目前其治療FSGS患者的不良反應及劑量和療程仍無定論。

MMF治療激素抵抗PSGS尚缺乏隨機對照的臨床試驗研究.

雷公藤多苷片在FSGS患者的治療中有其獨特的作用，不僅可用于尿檢緩解后的維持治療，鞏固療效，減少復發(fā)；對激素抵抗患者，或因激素不良反應不能接受大劑量治療者．雷公藤多苷片也能使部分患者達到完全緩解。．

FSGS首次糖皮質(zhì)激素治療無效或復發(fā)后再治無效者，預后較差．易進展為慢性腎功能衰竭。

(3)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑：在理論上和實踐中治療FSGS都獲得良好的效果，其機別是：①減緩腎小球硬化的進展速度；②降低發(fā)生腎功能不全的危險性；②降低蛋白尿．減少尿蛋白>45%；④降低血壓，避免高血壓帶來腎臟進一步損害．

(4)降脂治療：脂質(zhì)代謝異常參與本病的發(fā)病過程，降脂治療可干預FSGS病程，達到延緩腎小球硬化和疾病進展之目的。血脂恢復正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險性。

(5)抗凝、抗血栓：改變腎小球局部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機制介導的腎小球硬化，從而減緩本病進展．同時對腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防治作用。

(6)血漿置換和免疫吸附：有報道在應用免疫抑制劑的同時，采用血漿置換能有效緩解那些治療反應差、快速進展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復發(fā)的青年FSGS患者(可能與循環(huán)因/相關(guān))的臨床癥狀．停止血漿置換再次復發(fā)者，重復血漿置換治療仍能使病情改善。

此外，難治性FSGS患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱進行免疫吸附治療。

FSGS患者在接受腎移植后短期內(nèi)即可復發(fā)，有人提出FSGS的復發(fā)率高達50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可復發(fā)。FSGS的復發(fā)可能與體內(nèi)循環(huán)因子相關(guān)。345