[科普中國]-慢性血小板減少性紫癜

慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜多發(fā)病于20~50歲之間，女性發(fā)病率較男性高2~3倍，絕大多數(shù)慢性ITP患者缺乏前驅(qū)癥狀或病因。本病起病隱襲、癥狀多變，有些病例除發(fā)現(xiàn)血小板減少外，可無明顯臨床癥狀和體征，多數(shù)病例的臨床表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)和瘀班。病因和發(fā)病機(jī)制

慢性ITP起病隱襲，多數(shù)患者病因不清少數(shù)與感染有關(guān)。感染發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞上的Fc受體和C3b受體數(shù)量增多，親和力增高，使裹有PAIgG的血小板更易被破壞。同時(shí)，細(xì)菌可直接損害巨核細(xì)胞，使血小板的產(chǎn)生減少。

1．免疫因素 ITP患者中，NK細(xì)胞的數(shù)目正常但其活性降低，它與ITP患者T細(xì)胞免疫功能的異常一起，導(dǎo)致了B細(xì)胞分泌抗體，從而引起了血小板的破壞。

慢性ITP患者血清中存在抗血小板抗體。若將慢性ITP患者的血漿輸給正常人，可在1~3h內(nèi)使受血者的血小板減少，如將正常人的血小板輸給本病患者，結(jié)果在12~24h內(nèi)遭到破壞（正常人血小板在體內(nèi)存活期為8~10天）。妊娠期本病患者分娩的嬰兒的血小板亦減少。多數(shù)ITP患者的血小板表面可檢測到抗體，稱為血小板相關(guān)抗體（PAIg），ITP患者的相關(guān)抗體的類型有IgG、IgM、IgA，大多數(shù)為PAIgG。在ITP患者，PAIgG值均明顯高于正常對照者及非免疫性血小板減少性紫癜患者。PAIgG增高的陽性率可高達(dá)80%~90%，甚至100%。PAIgG增高值與血小板數(shù)及血小板壽命呈負(fù)相關(guān)。多數(shù)人報(bào)道ITP治療后，原來減少的血小板數(shù)有所回升，而升高的PAIgG則降低或甚至降至正常，也有并不下降的。PAIgG增高的原因尚不清楚，可能為非特異性的現(xiàn)象。絕大多數(shù)ITP血小板表面相關(guān)免疫球蛋白為IgG，其中單為PAIgG約占70%以上，另有PAIgG與IgA或IgM同時(shí)存在。ITP患者的PAIgG亞型中以PAIgG1為多見，約94%；有些病例為PAIgG1與 PAIgG3同時(shí)存在（49%），或PAIgG1或 PAIgG4同時(shí)存在（31%），有少數(shù)病例與PAIgG2同時(shí)存在（2%），而PAIgG3或PAIgG4單獨(dú)存在者甚少見。30%~70%的ITP患者有血小板相關(guān)補(bǔ)體PAC3的增高。一般情況下，PAC3的增高與PAIgM的增高相關(guān)。還有循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）與細(xì)胞免疫因素及血小板減少也有一定關(guān)系。

ITP患者的相關(guān)抗原有兩類：①血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb和Ⅲa為多見 ，GPⅠb較少見；②與血小板膜緊密粘附的循環(huán)分子（外來抗原）。

血小板破壞的機(jī)制是由于血小板抗體與其相關(guān)抗原結(jié)合后引起的。當(dāng)血小板抗體以其Fab片段與血小板相關(guān)抗原結(jié)合后，抗體分子的Fc片段暴露，并與巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板被吞噬破壞。通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)如C3裂解產(chǎn)物C3b附著血小板表面，與巨噬細(xì)胞C3b受體結(jié)合也導(dǎo)致血小板吞噬。另外，血小板破壞還與巨噬細(xì)胞的活性水平有關(guān)，所以病毒感染時(shí)血小板更易破壞。

2．遺傳因素ITP曾在單精合子的雙胞胎和幾個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在同一家族中有自身抗體產(chǎn)生的傾向。ITP的組織相容性抗原的研究表明，ITP尤其好發(fā)于伴有HLA-DRw2抗原和HLA-DRB1*0410者，并且與治療反應(yīng)密切相關(guān)，HLA-DR4型患者對腎上腺皮質(zhì)激素療效較好，而HLA-DRB1*0410型患者對腎上腺皮質(zhì)激素療效不佳，HLA-DRB1*1501型患者對脾切除效果不佳。但是目前的研究還沒有確鑿的證據(jù)表明ITP的發(fā)病與特異性主要的組織相容性抗原的多態(tài)性有關(guān)。

3．肝和脾的作用 血小板來源于骨髓巨核細(xì)胞，離開骨髓腔后1/3被滯留于脾。脾也是產(chǎn)生血小板抗體的器官，體外培養(yǎng)證實(shí)慢性ITP患者脾能產(chǎn)生血小板特異性IgG。患者脾臟組織中的IgG量比正常對照者多5～55倍，約有0.5%～3.5%的ITP脾臟的IgG可與自身血小板或同種血小板相結(jié)合?；颊咂⑴K每日平均所產(chǎn)生的抗體良比每日血小板最大結(jié)合的需要量高許多倍。目前研究結(jié)果認(rèn)為，抗血小板抗體的合成首先在脾臟，骨髓和其他淋巴組織也有產(chǎn)生；皮質(zhì)激素能抑制骨髓產(chǎn)生IgG，但不能抑制脾細(xì)胞產(chǎn)生IgG。被抗體結(jié)合的血小板也主要是在脾破壞，其次是肝，肝破壞受體作用較重的血小板，破壞也較急劇，正常血小板平均壽命為7～11天，患者發(fā)病期間血小板壽命明顯縮短（約僅1～3天），急性型更短。血小板更新率加速4～9倍。

4．其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多見于女性，青春期及絕經(jīng)期前易發(fā)病，妊娠期有時(shí)復(fù)發(fā)，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激單核-巨噬細(xì)胞對抗體結(jié)合血小板的清除能力所致；對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)雌激素可明顯刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬能力。2）毛細(xì)血管脆性增高可加重出血。

綜上所述，本病的發(fā)生主要是由于患者血清中存在著免疫性抗體，使血小板存活期縮短，血小板破壞增加，血小板減少。在部分患者，巨核細(xì)胞也可能受到抗體的影響而發(fā)生量和質(zhì)的改變。大量研究結(jié)果已證實(shí)，抗體與血小板結(jié)合后與抗原提呈細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）的Fc受體結(jié)合，后者在共剌激分子CD40與CD154的協(xié)同作用下活化，釋放多種細(xì)胞因子促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，同時(shí)B細(xì)胞的Ig受體識(shí)別血小板抗原并合成大量的抗血小板抗體。

臨床表現(xiàn)1．起病 慢性ITP以中青年女性為多見，男﹕女為1﹕3，一般起病緩慢或隱襲。急性型常見于兒童，男女比例相近，以秋冬季發(fā)病多見。約80%病人在起病前1～3周有上呼吸道感染特別是病毒感染史如：風(fēng)疹、水痘、麻疹等。起病急驟，可有畏寒、發(fā)熱。慢性型以中青年女性為多見，男﹕女為1﹕3，起病較隱襲、緩慢。

2．出血 出血癥狀相對較輕，常呈持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作，持續(xù)發(fā)作是血小板減少，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。緩解時(shí)間長短不一，可為一月、數(shù)月或熟年。主要表現(xiàn)為皮膚、粘膜大小不等的瘀點(diǎn)、瘀班，分布不均，可發(fā)生于任何部位，常先出現(xiàn)于四肢，尤以四肢遠(yuǎn)端多見。粘膜出血程度不一，以鼻及齒齦為多見，口腔粘膜出血、血皰次之，血尿及胃腸道出血也可見到。女性患者常以月經(jīng)過多為主要表現(xiàn)。本病在搔抓皮膚或外傷后，可發(fā)生皮膚瘀斑，但關(guān)節(jié)和視網(wǎng)膜出血少見。出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)相關(guān)。當(dāng)外周血小板計(jì)數(shù)〈20×10^9/L，可并發(fā)嚴(yán)重的出血癥狀。在老年患者（>60歲），當(dāng)外周血小板計(jì)數(shù)相同條件下，其出血嚴(yán)重程度明顯高于年輕ITP患者。本病出血原因主要為血小板減少，此外，血小板功能障礙也可能起作用。

慢性型出血癥狀相對較輕，常反復(fù)發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，甚至遷延數(shù)年，很少自然緩解者，經(jīng)治療后能達(dá)長期緩解者僅10%～15%。

3．其他 出血過多、病程持續(xù)過久者可有貧血。本病一般脾不大，但反復(fù)發(fā)作者可有輕度脾腫大。

實(shí)驗(yàn)室檢查1．血小板計(jì)數(shù) 外周血小板計(jì)數(shù)明顯減少， 常在30～80×10^9/L，一般較急性型為高。由于血小板減少，故出血時(shí)間延長，血塊回縮不良，束臂實(shí)驗(yàn)陽性。凝血酶原消耗不良，其余凝血象多正常。

2．血小板形態(tài)和功能 外周血小板形態(tài)可有改變，如體積增大、形態(tài)特殊、顆粒減少、染色過深等。周圍血中巨大血小板為一些較幼稚的血小板。反映骨髓制造血小板情況，也易在脾內(nèi)潴留。血小板對ADP、膠原、凝血酶或腎上腺素的聚集反應(yīng)增強(qiáng)，能釋放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子。故止血作用強(qiáng)，這可說明為何有的病人血小板計(jì)數(shù)雖低，而出血癥狀較輕。

有些病人血小板功能異常，表現(xiàn)為血小板聚集功能減低。慢性或間歇發(fā)作者，ITP患者血液中球蛋白還有抑制正常富有血小板血漿對ADP及膠原聚集反應(yīng)的作用，這種抑制血小板聚集的球蛋白還具有血小板抗體的特點(diǎn)。此外，血小板第3因子的活力也減低，血小板的粘附性減低，血小板對ADP的聚集反應(yīng)減弱，但對膠原的聚集反應(yīng)正常。臨床上有的病人血小板計(jì)數(shù)并不很低，但出血嚴(yán)重，可能是這個(gè)原因。

3．骨髓檢查 骨髓巨核細(xì)胞數(shù)大多增加（尤以慢性型為甚）也可正常，但胞質(zhì)中顆粒減少，噬酸性較強(qiáng)，產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)胞明顯減少或缺乏，胞質(zhì)中出現(xiàn)空泡、變性。慢性型顆粒型巨核細(xì)胞增多，胞體大小基本正常。少數(shù)病程較長的難治性ITP患者，骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)可減少，其原因可能與抗血小板抗體、血小板第4因子和β血小板球蛋白等因子對巨核細(xì)胞的抑制作用。

4．血小板抗體 慢性ITP病人血小板凝集素可能（+），但也可能假（+）。用抗球蛋白消耗試驗(yàn)或酶標(biāo)法測定血小板表面免疫球蛋白，發(fā)現(xiàn)血小板表面免疫球蛋白（PAIgG）可達(dá)正常的100倍，緩解時(shí)降到正常。PAIg（包括PAIgG、PAIgM）、PAC3的測定已成為診斷ITP的一項(xiàng)重要檢查方法。由于ITP的血小板減少是由于患者的PAIgG和PAIgM的增高而導(dǎo)致血小板破壞增多，繼而導(dǎo)致骨髓巨核細(xì)胞代償性增生。血小板更新率加快，血小板生成增加并釋放出年幼體大的血小板。

急性型幼稚型巨核細(xì)胞比例增多，胞體大小不一，以小型為多見，可有空泡、變形、顆粒缺乏等改變。

血小板相關(guān)的免疫球蛋白（PAIgG）增高，緩解期可降至正常值。白細(xì)胞數(shù)正常或稍增高，噬酸粒細(xì)胞可增多。少數(shù)病人可因出血過多而致貧血。

診斷和鑒別診斷診斷本病應(yīng)根據(jù)出血癥狀、多次化驗(yàn)檢查血小板減少、出血時(shí)間延長、體格檢查脾不增大或輕度增大，骨髓巨核細(xì)胞增多或正常，伴有成熟障礙，抗血小板抗體增高，排除繼發(fā)性血小板減少癥為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。1986年中華血液學(xué)會(huì)全國血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議對本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下；

1）多次化驗(yàn)檢查血小板減少。

2）脾臟不增大或僅輕度增大。

3）骨髓檢查巨核細(xì)胞增多或正常，并有成熟障礙。

具備下列5項(xiàng)中任何一項(xiàng)者：①潑尼松治療有效。②脾切除治療有效。③血小板相關(guān)IgG增多。④血小板相關(guān)C3增多。⑤血小板壽命測定縮短。

對診斷是否必須有骨髓檢查爭議很大，美國血液學(xué)協(xié)會(huì)認(rèn)為如果患者年齡小于60歲，臨床表現(xiàn)典型就不必行骨髓檢查，但對要行脾切除、或?qū)δI上腺皮質(zhì)激素治療效果不佳者，應(yīng)行骨髓檢查。許多兒科醫(yī)生都主張患兒在接受腎上腺皮質(zhì)激素治療前必須進(jìn)行骨髓檢查以排除急性白血病。另外，對臨床表現(xiàn)不典型的患者，如表現(xiàn)為倦怠、無力、持續(xù)性發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)疼痛，不能解釋的大紅細(xì)胞癥或中性白細(xì)胞減少癥則必須行骨髓檢查。

鑒別診斷診斷ITP必須排除繼發(fā)性血小板減少癥。由于血小板減少可以是多種疾病的共同表現(xiàn)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、再生障礙性貧血、急性白血病、脾功能亢進(jìn)、自身免疫性溶血性貧血合并特發(fā)性血小板減少性紫癜（Evans綜合征），故診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、骨髓象變化及抗血小板測定等加以鑒別。其他原因引起的慢性血小板減少一般有原發(fā)病或明顯的致病因素，并有相應(yīng)的臨床和檢驗(yàn)特點(diǎn)。

（一）生成障礙性血小板減少 無巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜，再生障礙性貧血，藥物引起的巨核細(xì)胞生成障礙，維生素B6或葉酸缺乏引起的惡性貧血，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿后期。在這些患者，血小板減少，巨核細(xì)胞減少，少數(shù)雖可增多，但血小板壽命正常。

（二）微血管病該病因使血小板破壞加快，導(dǎo)致血小板減少。見于各種原因引起的小血管炎，海綿狀血管瘤，及人工心臟瓣膜綜合癥等。在這些疾病中，血小板減少常伴有紅細(xì)胞破壞所致的貧血。此外，尚有原發(fā)病或病因的表現(xiàn)。

（三）脾功能亢進(jìn) 使血小板在脾內(nèi)阻留和破壞增多，引起血小板減少。除有脾大及血小板減少外，尚有白細(xì)胞減少及貧血，且有引起脾功能亢進(jìn)的原發(fā)病。

（四）Evans綜合癥是ITP伴有免疫性溶血性貧血的一種綜合癥，可以是原發(fā)性或繼發(fā)性，臨床上除了有血小板減少所引起的出血癥狀外，尚有黃疸、貧血等征象，Coombs試驗(yàn)常（+），抗核因子陽性率也很高。

1．血栓性血小板減少性紫癜臨床上有血小板減少，Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血，有一過性多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而非血小板減少所解釋。

2．溶血性尿毒性綜合癥本病除了Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血和一過性多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還有腎功能衰竭表現(xiàn)。1

治療慢性ITP常呈間歇性反復(fù)發(fā)作，各種感染都可加重血小板的破壞，使外周血血小板計(jì)數(shù)進(jìn)一步降低，出血癥狀加劇，因此慢性ITP患者應(yīng)注意感染的預(yù)防。治療應(yīng)考慮病人的年齡、嚴(yán)重程度、預(yù)期的自然病程。血小板明顯減少、出血嚴(yán)重者應(yīng)絕對臥床休息，防止外傷，避免應(yīng)用降低血小板數(shù)量及抑制血小板功能的藥物。治療的目的是控制出血癥狀，減少血小板破壞，提高血小板數(shù)量。

治療原則①血小板數(shù)>50×109/L ，或>30～50×109/L ，無癥狀或僅有輕微紫癜，罕見發(fā)生重度出血，常規(guī)不需要治療，不宜用糖皮質(zhì)類固醇或靜脈注射大劑量丙種球蛋白；②血小板數(shù)20～30×109/L或