蛾子里飛出新冠疫苗？為了讓人人都打得起疫苗，科學(xué)家們操碎了心

人們迫切希望新冠疫苗的出現(xiàn)來(lái)力挽狂瀾，但有個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題擺在面前：就算有了疫苗，所有人都能用得起嗎？疫苗定價(jià)要綜合哪些因素？

正如此前預(yù)期地那樣，人類與新冠病毒的戰(zhàn)爭(zhēng)進(jìn)入了膠著狀態(tài)，但慶幸的是，有利于人類陣營(yíng)的好消息也在一個(gè)接一個(gè)地傳來(lái)：近日，又有兩款中國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的新冠病毒滅活疫苗獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而這距離108名志愿者接受首款疫苗的臨床試驗(yàn)，時(shí)間相隔甚至還不足一個(gè)月。

不得不說(shuō)，快速發(fā)展的高科技的確正在拯救人類的未來(lái)。然而，相比于擔(dān)心何時(shí)才能等到安全又有效的新冠疫苗上市，我們更需要擔(dān)憂的問(wèn)題卻是——就算有了疫苗，所有人都能用得起嗎？

（圖源：CFP）

蛾子里能“飛”出平價(jià)新冠疫苗嗎？

想要探討一款疫苗有多大降價(jià)的空間，得先明白它為何定價(jià)如此之高。

當(dāng)病毒入侵人體時(shí)，它的一些表面蛋白就是抗原，會(huì)讓人產(chǎn)生抗體，打疫苗就是在確保病毒不讓人致病的前提下，希望讓人體也能擁有這種抗體——為了達(dá)到這個(gè)目的，科學(xué)家利用不同技術(shù)研發(fā)出了多種不同類型的疫苗，諸如減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗等。由于制造工藝不同，這些疫苗的優(yōu)缺點(diǎn)也不盡相同，價(jià)格更是相去甚遠(yuǎn)。

目前，盡管轉(zhuǎn)基因等新興技術(shù)為疫苗產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了巨大的機(jī)遇，但是出于工藝和成本等綜合因素考慮，以滅活疫苗和減毒活疫苗為代表的傳統(tǒng)疫苗仍是疫苗市場(chǎng)的主力。通常來(lái)講，這類疫苗的制造需要使用雞蛋、細(xì)菌、動(dòng)物和昆蟲細(xì)胞來(lái)當(dāng)“孵化皿”，培養(yǎng)和分離制造疫苗所需的病毒。

在這種大背景之下，各國(guó)也都在嘗試不同技術(shù)研制新冠疫苗，以期能盡快扼制新冠疫情的繼續(xù)蔓延。在我國(guó)，科研人員采用了“五路并進(jìn)”的策略，同時(shí)對(duì)滅活疫苗、核酸疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗及減毒流感病毒載體疫苗展開了研制，以期盡早找到安全又有效的疫苗。而在西方，一些科學(xué)家不僅想找到有效的疫苗，他們還希望盡可能壓低疫苗的成本盡，比如——利用飛蛾害蟲研制新冠疫苗。

據(jù)了解，法國(guó)藥企巨頭賽諾菲（Sanofi）近日宣布，他們計(jì)劃與葛蘭素史克（GSK）公司聯(lián)手，充分利用FluBlok重組四價(jià)疫苗技術(shù)研發(fā)新冠疫苗，而這種工藝的亮點(diǎn)在于，它使用的“原材料”并不是常見的雞蛋，而是那些令農(nóng)民頭疼不已的草地貪夜蛾。

作為一種入侵物種，草地貪夜蛾近年來(lái)對(duì)我國(guó)多地農(nóng)業(yè)產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅，如果此次研發(fā)能夠成功，或能為全球的科學(xué)家們提供一種更高效更經(jīng)濟(jì)的方法，“變廢為寶”生產(chǎn)新冠疫苗。

▲草地貪夜蛾幼蟲 （圖源：TheVaccineReaction）

簡(jiǎn)單說(shuō)，這種技術(shù)需要先從草地貪夜蛾的卵巢里提取出所需的細(xì)胞，然后利用基因編輯過(guò)的病毒來(lái)感染這些飛蛾細(xì)胞，從而使這些細(xì)胞生產(chǎn)出病毒表面的蛋白。在經(jīng)過(guò)提取和純化等操作后，研發(fā)人員再將這些純化后的蛋白與其它必須的輔劑混合，最終才能制成一支疫苗。在注射了疫苗之后，這些保護(hù)性抗原蛋白會(huì)刺激人體的免疫系統(tǒng)，讓人體提前“演習(xí)”病毒的入侵，為日后可能真正來(lái)襲的危險(xiǎn)做好準(zhǔn)備。

盡管賽諾菲和葛蘭素史克的疫苗是否能成功尚不可知，但這種技術(shù)卻給“人人都能用得起新冠疫苗”提供了更多的可能——相較于使用雞蛋作為原材料的傳統(tǒng)“雞胚”疫苗，這種使用昆蟲研制出來(lái)的抗病毒疫苗優(yōu)勢(shì)非常明顯，尤其是在大規(guī)模生產(chǎn)方面。

一方面，這種技術(shù)蛋白生產(chǎn)的周期很短、效率高，通量更大，更容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的目標(biāo)；另一方面，這種蛋白的培養(yǎng)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)性較低，不會(huì)因?yàn)榍萘鞲袑?duì)雞類的威脅而出現(xiàn)較大變數(shù)，風(fēng)控簡(jiǎn)單，培養(yǎng)的成本相對(duì)更加合理，在疫苗有效性的不確定性較高、病毒變異速度快的情況下，這種用昆蟲制造的工藝性價(jià)比更高。據(jù)了解，除了此次冠疫苗所提到的草地貪夜蛾，粉紋夜蛾也已被廣泛應(yīng)用于抗病毒疫苗的原材料。

流感疫苗這么貴 雞蛋竟是“幕后黑手”？

“蛾子”真能飛出安全有效又便宜的新冠疫苗嗎？“變廢為寶”能否成功尚不可知，但可以確認(rèn)的一點(diǎn)是，如果新冠病毒真將以“流感2.0”的身份長(zhǎng)期困擾人類，那么疫苗價(jià)格越便宜，越能保護(hù)更多人的健康，然而現(xiàn)實(shí)往往都是殘酷的——暫且不提新型疫苗對(duì)研發(fā)投入的要求有多高，就算是讓研發(fā)成本最低的雞胚疫苗降價(jià)都相當(dāng)之難。

以流感疫苗為例：目前，使用雞蛋制造的傳統(tǒng)流感疫苗仍是流感疫苗市場(chǎng)的主流。究其原因，一方面是因?yàn)樵谂囵B(yǎng)流感病毒的過(guò)程中，動(dòng)物細(xì)胞“培毒”的增值效率不理想，成本又極為高昂，性價(jià)比太低；另一方面，相對(duì)于使用細(xì)菌、動(dòng)植物的細(xì)胞當(dāng)病毒孵化皿，雞蛋本身就含有諸如卵清蛋白等多種適宜“培毒”的蛋白，非常適合給多種流感病毒當(dāng)“溫床”，且作為歷史悠久的傳統(tǒng)工藝，雞胚造“苗”的安全性高，運(yùn)輸方便，經(jīng)濟(jì)性可觀。

那么，最實(shí)惠的雞胚流感疫苗就便宜到足以人手一支了嗎？似乎還是很難。為什么連雞胚流感疫苗都這么貴？要怪就只能怪每支疫苗背后的雞蛋太“嬌貴”。

首先，日常超市可以買到的普通雞蛋并不能用來(lái)“孵化病毒”，因?yàn)橹挥惺芫说碾u蛋才能作為疫苗的培養(yǎng)介質(zhì)。同時(shí)，飼養(yǎng)能生出這些“孵化皿”的母雞也有很多復(fù)雜的要求，比如只能喂食純天然飼料、居住環(huán)境空間要充足……當(dāng)滿足了這些條件后，只有出生時(shí)間在30-56周的雞才會(huì)被留用下蛋，蛋產(chǎn)下后需經(jīng)歷10余天的孵化，最后達(dá)到類似“毛蛋”的狀態(tài)才能被真正投入使用。

目前，很多國(guó)家都會(huì)將飼養(yǎng)疫苗用蛋相關(guān)環(huán)節(jié)的安全等級(jí)列為“涉及國(guó)家安全”，不僅雞場(chǎng)的位置屬國(guó)家機(jī)密，會(huì)設(shè)置大量的安保人員看守，而且這些雞蛋從雞場(chǎng)被轉(zhuǎn)送到生物安全防護(hù)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室的過(guò)程也會(huì)配備保鏢，全程看管運(yùn)輸過(guò)程。

▲美國(guó)賓夕法尼亞一家疫苗蛋養(yǎng)雞場(chǎng)的工人正在整理備選用蛋（圖源：CNN）

滿足了這些苛刻的條件，這些“出身優(yōu)越”的雞蛋就能被用來(lái)研制疫苗了嗎？當(dāng)然不是。

首先，初篩合格的雞蛋需要再經(jīng)過(guò)一道人工篩選環(huán)節(jié)。研發(fā)人員會(huì)利用照蛋器檢查每一顆雞蛋，蛋殼里血管豐富、清晰又飽滿的雞蛋才會(huì)被留下，剩余的“毛蛋”都會(huì)被棄用。完成了以上所有環(huán)節(jié)后，經(jīng)過(guò)消毒后的這些雞蛋才能真正意義被算是無(wú)菌生物反應(yīng)器，用來(lái)給病毒株當(dāng)“孵化皿”。

▲技術(shù)人員將流感病毒的病毒株注射入雞蛋（圖源：CNN）

隨后，這些被挑中的“雞胚”會(huì)被放在傳輸帶上，被送去完成病毒的注射。具體來(lái)說(shuō)，病毒在經(jīng)過(guò)稀釋后會(huì)被注射到雞胚的尿囊腔，后者就類似于人類嬰兒的羊水。在這樣一個(gè)有著豐富敏感細(xì)胞的密閉、無(wú)菌、恒溫環(huán)境中，病毒才會(huì)快速地進(jìn)行繁殖，最后增殖成大量的病毒。完成以上整個(gè)過(guò)程至少需要50-60小時(shí)的時(shí)間，在此期間，這顆“病毒蛋”對(duì)溫度、光照等諸多外界因素都有著極高的要求。

最后，當(dāng)一顆“病毒蛋”真正“成熟”后，研發(fā)人員會(huì)掀開這些蛋的頂蓋，用針頭將尿囊腔的淡紅色雞胚液體導(dǎo)入無(wú)菌罐。至此，雞蛋作為生物孵化皿的使命才算完成了。在這之后，這些液體還需要純化、滅活等一系列繁復(fù)的高級(jí)工序，最后才能真正變成我們所熟悉的疫苗。

▲雞胚尿囊腔培養(yǎng)病毒示意圖（插圖：北京科技報(bào)/王雪瑩）

從20世紀(jì)30年代人類開始嘗試?yán)秒u蛋研發(fā)疫苗，雖然技術(shù)的不斷升級(jí)已經(jīng)降低了成本，但由于各個(gè)環(huán)節(jié)中仍然存在著各種風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致“雞胚”疫苗的成本始終很高。盡管轉(zhuǎn)基因技術(shù)的興起為疫苗的制造提供了更多的可能，但是在過(guò)去80年，全球很多的流感疫苗仍然使用這種“雞胚”工藝。

據(jù)美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)顯示，截至2020年2月，美國(guó)市面上流通的1.74億劑流感疫苗中有82%的疫苗都是“雞胚”制造，而僅僅為了養(yǎng)殖這1.4億顆合格的“高級(jí)蛋”，美國(guó)政府就投入了數(shù)十億美元。2017年披露的一項(xiàng)文件曾顯示，為了獲得高質(zhì)量的疫苗蛋，美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部曾與一家養(yǎng)雞企業(yè)簽署了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的合作，4200萬(wàn)美元的投入只為獲得該企業(yè)提供的1年期穩(wěn)定蛋源。

重重環(huán)節(jié) 讓疫苗降價(jià)到底有多難？

事實(shí)上，從研發(fā)投入到批量生產(chǎn)再到上市銷售，影響一劑疫苗定價(jià)的因素有很多。

在產(chǎn)品研發(fā)階段，疫苗的主要成本集中在對(duì)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和專業(yè)人員的投入，成本價(jià)至少為5億美元。如果能簡(jiǎn)化專利費(fèi)用，或有成熟的既有技術(shù)可借鑒用來(lái)開發(fā)新品種，這一環(huán)節(jié)的成本也可降至1.35億美元至3.5億美元。

▲Seqirus公司的疫苗研發(fā)生產(chǎn)設(shè)備（圖源：Seqirus官網(wǎng)）

在廠房和設(shè)備方面，疫苗成本主要包含置地、建廠房、購(gòu)買設(shè)備及其相關(guān)維護(hù)，該階段成本根據(jù)場(chǎng)地的復(fù)雜程度、自動(dòng)化程度等不同要求，最高可達(dá)7億美元，最低也要5000萬(wàn)美元。舉例來(lái)說(shuō)，全球最大的生物制藥企業(yè)輝瑞公司（Pfizer）曾為研發(fā)生產(chǎn)兒童肺炎球菌疫苗Prevnar 13，耗時(shí)5年投入6億美元，最終才建成一個(gè)合格的全新研發(fā)生產(chǎn)車間?？晒簿€生產(chǎn)的疫苗會(huì)大幅降低企業(yè)這一方面的投入，使用一次性不可回收系統(tǒng)或降低設(shè)備的自動(dòng)化程度也都可以縮減這一環(huán)節(jié)的成本。

在人力方面，生產(chǎn)制造的勞動(dòng)力成本支出通常不超過(guò)總生產(chǎn)成本的1/4，但在IT支持和專家評(píng)估費(fèi)用等領(lǐng)域，企業(yè)仍需要花費(fèi)大量的成本：傳統(tǒng)疫苗的評(píng)估費(fèi)介于2.5萬(wàn)美元至10萬(wàn)美元，年費(fèi)最高可達(dá)14萬(wàn)美元。

除去以上這些固定投入，一種疫苗從離開實(shí)驗(yàn)室到真正上市，這一審批過(guò)程仍需要大量的人力、精力和物力。輝瑞公司旗下的首款Prevnar疫苗前后共用了14年才得以上市流通。

▲新冠疫苗的研發(fā)需要大量的人力物力和財(cái)力（圖注：Fort-russ）

一支普通疫苗都需要如此巨大的財(cái)力支撐，全球亟需的新冠疫苗情況更不容樂(lè)觀。為了減輕企業(yè)的后顧之憂，3月初加拿大政府宣布，將投入2.75億美元幫助加拿大機(jī)構(gòu)研發(fā)疫苗。類似的，美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局也表示，將投入10億美元與其它企業(yè)聯(lián)合開發(fā)疫苗。

然而，這些國(guó)家資金就能保證人人都能打得起新冠疫苗嗎？畢竟，政府的支持只能解決前期資金困難，能否激勵(lì)企業(yè)自主研發(fā)生產(chǎn)才是決定疫苗命運(yùn)的關(guān)鍵。

以埃博拉病毒疫苗為例，2000年初就進(jìn)入研發(fā)的rVSV-ZEBOV疫苗直至2019年才獲批，期間雖然臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)有效，但由于市場(chǎng)需求多為經(jīng)濟(jì)實(shí)力有限的貧困國(guó)家，疫苗的定價(jià)無(wú)法滿足企業(yè)的發(fā)展，最終導(dǎo)致埃博拉rVSV-ZEBOV疫苗的長(zhǎng)期擱置。

有著巨大需求的新冠疫苗，能否解決“企業(yè)自主”與“定價(jià)合理”之間的矛盾，既讓企業(yè)樂(lè)于生產(chǎn)制造，又能保證人人都能打得起？對(duì)此，美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部秘書Alex Azar認(rèn)為情況不容樂(lè)觀。他坦言，盡管有國(guó)家財(cái)政的支持，但是新冠疫苗的定價(jià)或無(wú)法達(dá)到“平價(jià)”級(jí)別，在美國(guó)，想要讓窮人都能打得起疫苗的想法并不切實(shí)際。

相比之下，在我國(guó)，作為國(guó)內(nèi)率先獲批進(jìn)入臨床研究的疫苗制造企業(yè)，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所、北京科興中維生物技術(shù)等企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中，都選擇了Vero細(xì)胞滅活疫苗。這種工藝既不用雞胚也不用昆蟲細(xì)胞，而是使用動(dòng)物細(xì)胞——獼猴腎細(xì)胞。一方面，Vero細(xì)胞制造疫苗的優(yōu)勢(shì)的確明顯，諸如能有效減少生產(chǎn)過(guò)程中的污染，副作用更小，安全性更高，但另一方面也有一個(gè)無(wú)法忽視的劣勢(shì)——制造成本高昂。

造價(jià)不菲但不得不為，人類要如何協(xié)調(diào)新冠疫苗的研制成本和市場(chǎng)定價(jià)？這或許是一個(gè)比研發(fā)疫苗更難回答的問(wèn)題，而中國(guó)對(duì)此給出的回答是“科研攻關(guān)單位不算經(jīng)濟(jì)收益賬，只算人民健康賬”。

參考資料

1.Stanley Plotkin,a James M. Robinson, The complexity and cost of vaccine manufacturing – An overview

2.https://www.statnews.com/2020/04/14/glaxosmithkline-sanofi-coronavirus-vaccine-collaboration/

3.https://thevaccinereaction.org/2017/10/armyworms-used-to-make-flublok-influenza-vaccine/#_edn4

4.https://www.cms.gov/Medicare/Medicare-Fee-for-Service-Part-B-Drugs/McrPartBDrugAvgSalesPrice/VaccinesPricing

5.https://www.nytimes.com/2014/07/03/health/Vaccine-Costs-Soaring-Paying-Till-It-Hurts.html

6.https://edition.cnn.com/2020/03/27/health/chicken-egg-flu-vaccine-intl-hnk-scli/index.html

撰文/記者 王雪瑩 編輯/劉昭

新媒體編輯/陳炫之

出品：科普中央廚房

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