[科普中國]-胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

概述

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm，pNENs)，原稱為胰島細胞瘤，約占原發(fā)性胰腺腫瘤的3%。依據(jù)激素的分泌狀態(tài)和患者的臨床表現(xiàn)，分為功能性pNENs和無功能性pNENs。多為散發(fā)，男女發(fā)病率無明顯差別，發(fā)病高峰為 40 ~ 69歲。pNENs臨床表現(xiàn)多樣，診療措施較復(fù)雜且周期較長，建議在多學(xué)科協(xié)作模式下進行，并貫穿患者診治的全部過程。根據(jù)患者的基礎(chǔ)健康狀況、激素分泌相關(guān)臨床癥狀、腫瘤分期、分級等信息，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，個體化地應(yīng)用多學(xué)科及多種治療手段，以使患者獲得最佳的治療效果。

病因胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因尚不明確。發(fā)病機制尚未完全明確，可能與某些等基因的突變相關(guān)。少部分pNENs是遺傳性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征的表現(xiàn)之一，如I型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病 (MEN-1)、VHL綜合征、結(jié)節(jié)性硬化病、I型神經(jīng)纖維瘤病等，這類患者一般較年輕，家族成員或本人有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病史。

臨床表現(xiàn)pNENs根據(jù)是否伴隨相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀可分為功能性和無功能性兩類，無功能性的約占75-85%。

1. 功能性****pNENs常因分泌過多的內(nèi)分泌激素而產(chǎn)生相關(guān)的臨床癥狀，典型表現(xiàn)為類癌綜合征、Cushing綜合征 、胃泌素綜合征等。

1.1胰島素瘤

由于胰島素的大量分泌，可導(dǎo)致頑固性低血糖（反復(fù)性空腹低血糖），引起神經(jīng)糖肽癥狀與交感腎上腺癥狀，如心悸、大汗。

1.2胃泌素瘤

首發(fā)癥狀包括嚴重的消化性潰瘍和 (或) 原因不明的腹瀉，也稱卓-艾綜合征。

1.3胰高血糖素瘤

較少見，臨床表現(xiàn)多樣，除糖尿病外，最具特征性的表現(xiàn)為松解壞死型游走性紅斑，多見于受摩擦部位，呈周期性發(fā)作。其中皮炎、糖尿病、腹瀉、深靜脈血栓等被稱為 4D 綜合征。

1.4血管活性腸肽瘤

較為罕見，其特征性的臨床表現(xiàn)為血管活性腸肽 (VIP)導(dǎo)致的大量分泌性腹瀉 (又稱胰霍亂)，以及伴發(fā)的低血鉀與胃酸缺乏。

1.5生長抑素瘤

缺乏特異性的癥狀，可表現(xiàn)為糖尿病、膽結(jié)石、脂肪瀉、貧血等。常在腹部手術(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)。

2. 無功能性****pNENs多表現(xiàn)為腫塊局部壓迫或腫瘤轉(zhuǎn)移等導(dǎo)致的非特異性癥狀，如腹部腫塊、腹痛、腹脹、腹部不適、黃疸、消瘦等。

檢查1. 血清學(xué)檢查

1.1常用的腫瘤標記物有嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、多肽及胰腺抑素，其中CgA對于pNENs的診斷具有一定價值，其異常升高提示有pNENs的可能，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時則升高明顯。

1.2 常用的血清激素有胰島素瘤和胃泌素瘤，及罕見的胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等，依據(jù)激素分泌的相關(guān)癥狀和，可判斷功能性pNENs的功能狀態(tài)。

1.3 生化檢查 由于大部分胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有內(nèi)分泌功能，因而可通過檢測血、尿中的激素及其代謝產(chǎn)物進行初步篩查，最常用的是尿中5-羥基吲哚乙酸，其他有5-HT及5-HTP等 。

2. 影像學(xué)檢查

2.1 增強CT和MRI：對pNENs有重要的診斷價值，表現(xiàn)為動脈相早期強化的富血供病灶，敏感度相似，均為75%～85%。

2.2 超聲內(nèi)鏡：對于最大徑20

>20

4. 分期

推薦采用2010 年第 7 版美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）和/或2012 年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETS）指南的 TNM分期方法進行分期。

鑒別診斷 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤應(yīng)與胰腺癌、胰腺其他類型腫瘤、自身免疫性胰腺炎、急性胰腺炎、原發(fā)內(nèi)分泌疾病等病進行鑒別。

治療1. 手術(shù)治療：手術(shù)是pNENs的主要治療手段，也是目前唯一可能治愈pNENs的方法，手術(shù)目的是爭取R0切除。

1.1 局部可切除pNENs的手術(shù)治療：

1.1.1對于可切除的局部復(fù)發(fā)病灶、孤立的遠處轉(zhuǎn)移灶或初始不可切除的pNENs，經(jīng)綜合治療轉(zhuǎn)化為可切除的病灶后，若患者身體狀況允許，考慮手術(shù)切除。

1.1.2 偶然發(fā)現(xiàn)的最大徑≤2 cm的無功能性pNENs，是否需手術(shù)切除尚有爭議。應(yīng)根據(jù)腫瘤的位置、手術(shù)創(chuàng)傷的程度、患者年齡、身體狀況和患者獲益，衡量利弊做出選擇。

1.1.3 胰島素瘤和最大徑≤2 cm的無功能性pNENs，可考慮行腫瘤摘除術(shù)或局部切除術(shù)。

1.1.4 最大徑>2 cm或有惡性傾向的pNENs，無論是否有功能，均建議手術(shù)切除，必要時還可切除相鄰器官，并清掃區(qū)域淋巴結(jié)。

1.1.5 胰頭部的pNENs建議行胰十二指腸切除術(shù)，亦可根據(jù)病灶大小、局部浸潤范圍等行保留器官的各種胰頭切除術(shù)；胰體尾部的pNENs應(yīng)行遠端胰腺切除術(shù)，可保留或聯(lián)合脾切除；位于胰體的腫瘤可行節(jié)段性胰腺切除術(shù)。

1.2 局部進展期和轉(zhuǎn)移性pNENs的手術(shù)治療

減瘤術(shù)或姑息性原發(fā)灶切除不能延長患者的生存時間，但在某些嚴重急癥或緩解癥狀情況下可考慮施行。

1.3 家族性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者的手術(shù)治療

胰腺內(nèi)常存在多個病灶，術(shù)前需仔細判斷手術(shù)時機及手術(shù)方式。術(shù)中需結(jié)合超聲檢查，盡可能發(fā)現(xiàn)所有病灶。推薦施行遠端胰腺切除+胰頭部的病灶剜除術(shù)，以盡量保留一部分胰腺功能。

1.4 膽囊切除術(shù)

進展期pNENs患者手術(shù)后，若需要長期接受長效生長抑素治療，建議在手術(shù)同時切除膽囊，以減少患膽汁淤積和膽囊炎的風(fēng)險，尤其是原來已經(jīng)合并膽囊結(jié)石的患者。

2. 晚期pNENs的手術(shù)治療

2.1 肝臟是pNENs最容易遠處轉(zhuǎn)移的部位，如果手術(shù)能切除絕大部分轉(zhuǎn)移灶（>90%的病灶），可考慮原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除。

2.2 射頻消融、動脈栓塞化療、選擇性內(nèi)放射治療等局部治療手段可用于控制肝轉(zhuǎn)移灶，有效減輕腫瘤負荷，減少激素分泌，從而改善患者生活質(zhì)量。

2.3 肝移植：肝移植是治療pNENs肝轉(zhuǎn)移的手段之一，但指征需嚴格掌握。

2. 藥物治療

2.1 生長抑素類藥物：生長抑素類藥物治療pNENs的客觀有效率不足10%，但疾病控制率可達50%～60%。生長抑素類藥物可用于進展緩慢的pNENs（G1級和G2級）和生長抑素受體陽性的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G3級）的治療，且不良反應(yīng)較小。

2.2分子靶向藥物：舒尼替尼和依維莫司對晚期和轉(zhuǎn)移性pNENs具有較好的療效及耐受性。舒尼替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑；依維莫司是口服的mTOR抑制劑，兩藥均可延長pNENs患者的無腫瘤進展生存期。

2.3 化療：鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶和（或）表柔比星治療晚期或轉(zhuǎn)移性中低分化pNENs的客觀有效率為35%～40%。替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱對轉(zhuǎn)移性pNENs也有一定療效。氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案也可以作為pNENs二線治療的選擇。

3. 輔助治療

3.1 不常規(guī)推薦對根治術(shù)后的G1級和G2級患者常規(guī)給予長效生長抑素、化療或分子靶向藥物等輔助性藥物治療；

3.2 對有腫瘤復(fù)發(fā)高危因素的患者，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管內(nèi)癌栓、切緣陽性，可考慮進行輔助治療。

3.3 對根治術(shù)后病理報告為G3級的患者，可按照導(dǎo)管腺癌的治療原則給予全身輔助治療和（或）局部治療。

3.4 對初始合并轉(zhuǎn)移的pNENs，轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶均獲得R0切除時，因復(fù)發(fā)率高，建議給予輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)。

3.5 采用何種治療方法或藥物，目前尚無成熟方案。

隨訪所有pNENs均有惡性潛能，應(yīng)進行長期隨訪。隨訪內(nèi)容至少應(yīng)包括血清CgA和NSE；影像學(xué)檢查包括CT或MRI檢查，對于表達生長抑素受體的pNENs患者，也可聯(lián)合生長抑素顯像進行隨訪。

本詞條內(nèi)容貢獻者為:

周志偉 - 主任醫(yī)師 教授 - 中山大學(xué)腫瘤防治中心胃胰科王瑋 - 博士 - 中山大學(xué)腫瘤防治中心胃胰科