[科普中國]-甲型肝炎病毒

1973年Feinslone 首先用免疫電鏡技術(shù)在急性期患者的糞便中發(fā)現(xiàn)甲型肝炎病毒 (Hepatitis A virus, HAV ) 。為小RNA病毒科嗜肝病毒屬。人類感染HAV后，大多表現(xiàn)為亞臨床或隱性感染，僅少數(shù)人表現(xiàn)為急性甲型肝炎。一般可完全恢復(fù)，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎，亦無慢性攜帶者。

生物學(xué)性狀形態(tài)與結(jié)構(gòu)病毒呈球形，直徑約為27nm。無囊膜。衣殼由60個殼微粒組成，呈20面體立體對稱，有HAV的特異性抗原(HAVAg)，每一殼微粒由4種不同的多肽即VP1、VP2、VP3和VP4所組成。

在病毒的核心部位，為單股正鏈RNA。除決定病毒的遺傳特性外，兼具信使RNA的功能，并有傳染性。

HAV的單股RNA，其長度相當于7400個核苷酸。在RNA的3′末端有多聚的腺苷序列，在5′末端以共價形式連接一由病毒基因編碼的細小蛋白質(zhì)，稱病毒基因組蛋白（Viral protein ,genomic,VPG）。

它在病毒復(fù)制過程中，能使病毒核酸附著于宿主細胞的核蛋白體上進行病毒蛋白質(zhì)的生物合成。1

病毒感染模型與培養(yǎng)黑猩猩和狨猴對HAV易感，且能傳代，經(jīng)口或靜脈注射可使動物發(fā)生肝炎，并能在肝細胞凍中檢出HAV。在潛伏期和急性期的早期，HAV可隨糞便排出，恢復(fù)期血清中能檢出HAV的相應(yīng)抗體。

1979年P(guān)rovost 等首次成功地將已適應(yīng)在狨猴傳代的毒株培養(yǎng)于原狨猴肝細胞或恒河猴胚腎細胞FPhK6株中。我國學(xué)者也先后成功地使HAV在肝癌細胞株中增殖。病毒在組織培養(yǎng)細胞中可增殖。但不引起細胞病變，增殖與細胞釋放均甚緩慢。應(yīng)用免疫熒光試驗，可檢出組織細胞中的HAV，亦可用放射免疫方法，自細胞溶解物中檢出HAV。

抵抗力初步實驗證明，HAV對乙醚、60℃加熱1小時及pH3的作用均有相對的抵抗力（在4℃可存活數(shù)月）。但加熱100℃5分鐘呈用甲醛溶液、氯等處理，可使之滅活，非離子型去垢劑不破壞病毒的傳染性。2

致病性免疫性傳染源與傳播途徑甲型肝炎病毒主要通過糞-口途徑傳播，傳染源多為病人。甲型肝炎的潛伏期為15～45天，病毒常在患者轉(zhuǎn)氨酸升高前的5～6天就存在于患者的血液和糞便中。發(fā)病2～3周后，隨著血清中特異性抗體的產(chǎn)生，血液和糞便的傳染性也逐漸消失。長期攜帶病毒者極罕見。

HAV隨患者糞便排出體外，通過污染水源、食物、海產(chǎn)品（如毛蚶等）、食具等的傳播可造成散發(fā)性流行或大流行。也可通過輸血或注射方式傳播，但由于HAV在患者血液中持續(xù)時間遠較乙型肝炎病毒為短，故此種傳播方式較為少見。3

致病機理與免疫根據(jù)臨床和流行病學(xué)觀察，甲型肝炎病毒多侵犯兒童及青年。發(fā)病率隨年齡增長而遞減。臨床表現(xiàn)多從發(fā)熱、疲乏和食欲不震開始，繼而出現(xiàn)肝腫大、壓痛、肝功能損害，部份患者可出現(xiàn)黃疸。多數(shù)情況下，無黃疸病例發(fā)生率要比黃疸型高許多倍，但大流行時黃疸型比例增高。40歲上成人中，80%左右均有抗HAV抗體。甲型肝炎病毒經(jīng)糞一口途徑侵入人體后，先在腸粘膜和局部淋巴結(jié)增殖，繼而進入血流，形成病毒血癥，最終侵入靶器官肝臟，在肝細胞內(nèi)增殖。由于在組織培養(yǎng)細胞中增殖緩慢并不直接引起細胞損害，故推測其致病機理，除病毒的直接作用外，機體的免疫應(yīng)答可能在引起肝組織損害上起一定的作用?，F(xiàn)可應(yīng)用狨猴作為實驗感染模型以研究HAV的致病機理。動物經(jīng)大劑型病毒感染后1周，肝組織呈輕度炎癥反應(yīng)和有小量的局灶性壞死現(xiàn)象。此時感染動物雖然肝功能異常，但病情穩(wěn)定。可是在動物血清中出現(xiàn)特異性抗體的同時，動物病情反而轉(zhuǎn)劇，肝組織出現(xiàn)明顯的炎癥和門脈周圍細胞壞死。由此推論早期的臨床表現(xiàn)是HAV本身的致病作用，而隨后發(fā)生的病理改變是一種免疫病理損害。

在甲型肝炎的顯性感染或隱性感染過程中，機體都可產(chǎn)生抗HAV的lgM 和lgG抗體。前者在急性期和恢復(fù)期出現(xiàn)，后者在恢復(fù)后期出現(xiàn)，并可維持多年，對同型病毒的再感染有免疫力。另外有活力的NK細胞，特異性細胞毒T細胞（CD8+）在消滅病毒、控制HAV感染中亦很重要。3

診斷**（1）病原學(xué)**

HAV為微小RNA病毒科（Picornaviridae）中的嗜肝RNA病毒屬（Heparnavirus），該屬僅有HAV一個種。

HAV呈球形，直徑27-32nm，無包膜，由32個亞單位結(jié)構(gòu)組成20面對稱體顆粒。電鏡下見實心和空心兩種顆粒，實心顆粒為完整的HAV，有傳染性； 空心顆粒為未成熟的不含RNA的顆粒，具有抗原性，但無傳染性。HAV基因組為單股線狀RNA，全長由7478個核苷酸組成。

HAV對外界抵抗力較強，耐酸堿，室溫下可生存1周，干糞中25℃能生存30天。HAV主要由糞-口途徑傳播。

（2）病原學(xué)檢查及臨床意義

由于無論從臨床表現(xiàn)還是從肝功能檢查，都無法將急性甲型肝炎病毒感染與其他類型的肝炎病毒感染相鑒別，因此病原學(xué)檢查對于診斷急性甲型肝炎病毒感染十分重要。

甲型肝炎的病原學(xué)檢查包括：1. 抗HAV IgM: HAV感染后早期產(chǎn)生IgM型抗體，是新近感染的證據(jù)，是早期診斷甲型肝炎最簡便而可靠的血清學(xué)標志。在發(fā)病后數(shù)天即可陽性，一般持續(xù)8-12周，少數(shù)可 延續(xù)6個月。臨床上多采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測。2. 抗HAV IgG：出現(xiàn)稍晚，于2-3個月達到高峰，是過去感染的標志，可持續(xù)多年或終身。其他檢測方法有：免疫電鏡觀察和鑒定HAV顆粒，體外細胞培養(yǎng)分離病毒， 檢測HAV RNA等，一般只見于實驗研究用。

臨床特點1、甲肝病毒的特點：屬于小核糖核酸病毒，含有一個單股正鏈RNA基因組，僅有一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)，因此其檢測抗體在世界各國使用。HAV耐熱，在60攝氏度1小時僅部分滅活。甲肝屬于糞口傳染性疾病，與乙肝由注射器，圍生期經(jīng)胎盤等或者丙肝由注射，輸血等血源性感染不同，起勁為止尚未發(fā)現(xiàn)母嬰垂直傳播甲肝的報告。HAV主要以水源或食物引起甲肝的流行。其可在水產(chǎn)品貝殼類食物中寄存，生食，半生食這類食品可發(fā)生甲肝。

2、HAV感染的特點，HAV經(jīng)口感染后首先在腸道中繁殖，進入血液后經(jīng)過短暫的病毒血癥，持續(xù)7-10天，使肝細胞受損。然而在動物或者人體組織中培養(yǎng)HAV時，未見其殺傷肝細胞使其破碎的作用。甲肝的發(fā)病機制不清，但是與肝臟免疫作用特別是細胞免疫作用相關(guān)。HAV可從肝細胞經(jīng)膽汁進入腸道排出體外。因此，可從糞便中檢出HAV顆粒加以確診，在潛伏期或黃疸期的傳染性最強。

3、臨床表現(xiàn)：甲肝分為急性黃疸型，急性無黃疸型，亞臨床型和急性淤膽型，其中急性淤膽型是急性黃疸型的特殊性，是由于肝細胞分泌膽汁功能受損。甲肝病毒散發(fā)時以小兒為最多，甲肝的潛伏期短，平均為30天。常表現(xiàn)為食欲減退，惡心，厭油，消化不良等。一旦甲肝出現(xiàn)黃疸，出發(fā)癥狀開始明顯減輕，胃納好轉(zhuǎn)，肝大有腫痛，部分病例有脾大，血清膽紅素在病后1-2周內(nèi)為最高，黃疸可持續(xù)2-6周，約1個月左右即消退，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)較快。淤膽型特點為肝內(nèi)膽汁淤積性炎癥持續(xù)較久，消化道炎癥輕，肝實質(zhì)損害表現(xiàn)不明顯，多數(shù)患者有皮膚瘙癢或者糞便變淺癥狀。隱性感染常見于兒童和老年人。

防治原則HAV的預(yù)防應(yīng)搞好飲食衛(wèi)生，保護水源，加強糞便管理，并做好衛(wèi)生宣教工作。注射丙種球蛋白及胎盤球蛋白，應(yīng)急預(yù)防甲型肝炎有一定效果。我國生產(chǎn)的甲肝活疫苗只注射一次即可獲得持久免疫力。基因工程疫苗研制亦已成功。

**傳播途徑：**甲型肝炎以糞口途徑為主要傳播途徑，糞口傳播的方式是多樣的，一般情況下，日常生活接觸傳播是散發(fā)性發(fā)病的主要傳播方式，因此在集體單位如托幼機構(gòu)，學(xué)校和部隊中甲型肝炎發(fā)病率高。水和食物的傳播，特別是水生貝類如毛蚶等是甲型肝炎爆發(fā)流行的主要傳播方式。1988年上海市由于食用受糞便所污染的毛蚶而引起建國以來最大一次甲型肝炎流行，在4個月內(nèi)共發(fā)生31萬例。

HAV經(jīng)口進入體內(nèi)后，經(jīng)腸道后，進入血流，引起病毒血癥，約過一周后到達肝臟，隨后通過膽汁排入腸道并出現(xiàn)糞便中。糞便排毒能維持1-2周。病毒侵犯的主要器官是肝臟，咽部和扁桃體可能是HAV肝外繁殖的部位。HAV引起肝細胞損傷的機制尚未明確，一般認為HAV不直接引起肝細胞病變，肝臟損害是HAV感染肝細胞的免疫病理反應(yīng)所引起的。

**疾病治療：**甲型肝炎是自限性疾病，治療以一般及支持治療為主，輔以適當藥物，避免飲酒、疲勞和使用損肝藥物。強調(diào)早期臥床休息，至癥狀明顯減退，可逐步增加活動，，以不感到疲勞為原則，急性黃疸型肝炎宜住院隔離治療，隔離期（起病后3周）滿，臨床癥狀消失。血清總膽紅素在17.1umol/L以下，ALT在正常值2倍以下時可以出院，但出院后仍應(yīng)休息1-3月，恢復(fù)工作后應(yīng)定期復(fù)查半年-1年。

疾病預(yù)后：甲型肝炎以急性肝炎為主，無慢性化，預(yù)后好。同時感染或重疊感染其他嗜肝病毒時，病情可加重甚至可以發(fā)生重型肝炎。重型肝炎約占全部甲肝病例的0.2%－0.4%，病死率高?；歼^甲肝或隱性感染者，可獲得持久的免疫力。

飲食放方面： ①合理飲食是甲肝患者治療過程中的重要組成部分，因此應(yīng)為甲肝患者準備一些增強食欲，有利于病情恢復(fù)，營養(yǎng)恰當?shù)娘嬍场?②適當?shù)男菹?/strong>，對于甲肝患者來說，在治療過程中注意休息是需要特別注意的一點，避免過度勞累，很多的甲肝患者病情復(fù)發(fā)都是因為不注意休息造成的。③甲肝患者在家中進行調(diào)養(yǎng)的應(yīng)該定期到醫(yī)院進行復(fù)查，及時監(jiān)測病情發(fā)展。確保治療有效。