[科普中國]-硒化物

簡介

硒是人體及生物體必需的微量元素之一, 它能調(diào)節(jié)維生素A 、C 、E 、K 的吸收和消耗, 與維生素E 協(xié)同保護細胞膜, 并在體內(nèi)參與多種酶的催化反應(yīng), 而且硒還是谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和碘甲狀腺脫碘酶(iodothyronine deiodinase, ID)的重要成分。同時, 硒還是一些有毒物質(zhì)的拮抗劑, 具有解除汞、鉛、鎘等重金屬中毒功能, 能消除體內(nèi)多種有害自由基, 減少或延遲脂褐素的生成, 具有抗細胞衰老的作用, 促進人體對碘的吸收和有機化。流行病學(xué)研究表明許多癌癥都與硒的攝入量不足或硒缺乏有關(guān)。因硒具有預(yù)防、治療多種疾病的功效, 近年來已有多種含硒藥物被開發(fā)用來防治人類某些疾病, 如依布硒啉(Ebselen)、硒芪參丸、硒酸酯多糖、鋅硒寶片、復(fù)方硒片、硒力口服液、富硒靈芝寶、天賜福奧硒康、4-羥基-α-甲基苯基氨乙基硒(HOMePAESe)、希爾康富硒螺旋藻等1。

藥理作用硒的藥理作用主要是參與GSH-Px 的合成及抗氧化作用。每分子GSH-Px 含有4 個硒原子, 它們?yōu)榛钚灾行脑? 是GSH-Px 的輔助因子。GSHPx能催化還原型谷胱甘肽變成氧化型谷胱甘肽, 使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物, 并使H2O2 分解, 從而保護細胞膜及細胞器膜的結(jié)構(gòu)和功能不受氧化物和過多氧自由基的損害。

活的有機體通過把分子氧還原成H2O 以獲得生物能, 同時產(chǎn)生大量的過氧化物、氧化物等還原產(chǎn)物, 而超氧自由基會引起生物體內(nèi)自由基的連鎖反應(yīng)。這種自由基反應(yīng)對人體極為有害, 它可以氧化細胞內(nèi)外的多種生化成分, 如氧化細胞膜上的不飽和脂肪酸, 稱為“脂質(zhì)過氧化反應(yīng)”。這種生物變性反應(yīng)若十分強烈, 就會給細胞膜、線粒體膜和微粒體膜的結(jié)構(gòu)和功能造成損害, 使膜的通透性離子轉(zhuǎn)運、屏障功能等均受到影響, 干擾核酸、蛋白質(zhì)、黏多糖的合成及代謝, 直接影響細胞的分裂、生長、發(fā)育、繁殖和遺傳。硒能阻礙組織中脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)在體內(nèi)與脫氧核糖核酸(DNA)反應(yīng),并能預(yù)防DNA 變性, 抑制腫瘤及相關(guān)病癥, 提高GSH-Px 的活性, 阻斷體內(nèi)脂質(zhì)過氧化過程, 從而有效地保護細胞膜及細胞器膜等免受損害, 防治多種生化紊亂所致病變, 維持生物體正常生理功能2。

藥效學(xué)研究延緩衰老機體的老化或衰老程度與硒的營養(yǎng)狀況及含量密切相關(guān), 硒含量的降低會影響到GSH-Px 酶的活性,GSH-Px 酶的活性減弱, 體內(nèi)自由基則會不斷蓄積, 而成為自然老化過程的致老因子;同時體內(nèi)自由基過多會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化作用的鏈式反應(yīng), 形成過氧化脂質(zhì)(LPO), 并可能分解為MDA 。LPO 含量的升高導(dǎo)致GSH-Px/LPO 比值降低, 機體組織細胞抗氧化能力減弱, 使得細胞膜、線粒體膜和微粒體膜等生物膜流動性和彈性降低, 損傷膜的結(jié)構(gòu)和功能,改變膜脂成分, 從而引起細胞衰老。而MDA 也能與蛋白質(zhì)相互作用, 形成一種不能被細胞代謝的物質(zhì)———脂褐素。隨著年齡的增長, 主要分布在心臟、大腦等的脂褐素在體內(nèi)蓄積越多, 導(dǎo)致多種老年性疾病, 如老年性癡呆、記憶功能障礙等。補硒后, 可以通過GSH-Px 酶的作用, 將超氧化物歧化酶(SOD)歧化為超氧化物陰離子自由基(O·2-), 所生成的H2O2 被催化還原為水和O2 而被清除;同時, 還原脂質(zhì)過氧化物可以防止LPO 、MDA 的生成, 增強Na+-K+-ATP 酶活性和生物膜的流動性, 保護DNA 、RNA和生物膜。因而適當?shù)亟o人或動物補充硒制劑或含硒量較高的食物, 能防止細胞組織功能的退化、延緩衰老和防止老年性疾病。如腦復(fù)新為用于腦震蕩綜合征、老年癡呆癥等治療的含硒藥物, 它能促進腦內(nèi)葡萄糖及氨基酸的代謝, 增強頸動脈血流量, 調(diào)整腦血流量。

抗氧化倪銀星等認為含硒中藥抗氧化機制是:提高抗氧化酶的活性或含量;直接清除自由基;加速細胞代謝, 避免自由基及其產(chǎn)物在細胞內(nèi)積聚。缺硒時,SOD 、過氧化氫酶(CAT)與GSH-Px 的活性降低, 體內(nèi)積聚過多的自由基, 加速過氧化反應(yīng)的進行, 造成對人或動物的損傷3。

防治癌癥脂質(zhì)自由基反應(yīng)產(chǎn)物可導(dǎo)致DNA 、RNA 及蛋白質(zhì)肽鏈斷裂、DNA 交聯(lián)被氧化破壞和復(fù)制異常, 微粒體環(huán)氧化物酶或羥化酶能活化絕大多數(shù)致癌物,生成的活性環(huán)氧化物和羥化物均可致癌。而硒是影響癌癥發(fā)生的因素之一, 其防癌作用可通過多種作用機制來實現(xiàn):含硒的GSH-Px 能破壞體內(nèi)的一些環(huán)氧化物, 阻斷環(huán)氧化活化途徑, 改變致癌物的代謝方向, 從而減少甚至消除致癌危險;硒能抑制有機致癌物的生成, 對環(huán)境致癌物有解毒作用, 可抑制某些化合物的致突變及阻斷黃曲霉素B2 對肝癌的誘導(dǎo)作用;此外, 一些硒化物可作為化學(xué)保護劑減輕抗癌藥物的毒副作用。如Na2Se 和依布硒啉能保護大鼠、小鼠免受順鉑(DDP)的腎毒性作用, 且不影響順鉑的抗癌活性;能選擇性地抑制腫瘤的有氧酵解, 阻斷腫瘤的能量供應(yīng);能刺激免疫反應(yīng), 增強機體免疫功能;可使癌細胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷(cAMP)含量升高,并可抑制磷酸二酯酶的活性, 減緩cAMP 分解, 而cAMP 堆積于癌細胞內(nèi), 可抑制其生長增殖;抑制肝癌RNA 的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成, 拮抗肝癌細胞線粒體的膨脹;使中性粒細胞(PMN)產(chǎn)生活性氧化代謝物(ROS), 直接殺傷腫瘤細胞;促進腫瘤壞死因子(TNF)的生成, 如天賜福奧硒康的抗癌成分不僅能直接抑殺癌細胞, 而且能快速促進機體自身抗腫瘤免疫功能的再生, 阻斷癌細胞的供養(yǎng)渠道, 促使癌細胞萎縮凋亡。

尤宗兵等對有機硒-935(多元醇亞硒酸酯)的神經(jīng)終端抗癌作用進行了體外研究。結(jié)果顯示, 有機硒-935 對腎小管上皮細胞具促增殖作用, 其中毒濃度遠高于其促進細胞增殖的濃度, 最高可達1 000倍, 說明有機硒-935 在相當寬的低濃度范圍內(nèi), 對正常細胞沒有毒性作用;有機硒-935 對卵巢癌細胞的增殖具抑制作用, 其最低抑癌濃度(7.30 mol/L)尚處在其促進正常細胞增殖的濃度范圍內(nèi), 并為正常細胞中毒濃度的1/20 , 表明有機硒-935 可在保證正常細胞不受毒害的情況下發(fā)揮其抗癌作用;有機硒-935 在低濃度下與DDP 聯(lián)用, 可減弱DDP 對腎小管上皮細胞的毒性作用, 增強DDP 對卵巢癌細胞的抑制作用, 說明有機硒-935 與化療聯(lián)用, 特別是在用于減少DDP 腎毒性的輔助化療方面, 極具有潛在應(yīng)用價值。

近年來又發(fā)現(xiàn)人腎癌與β-裂合酶活性有關(guān), 這有助于對具有靶向性和局部活性的抗癌藥物研究。一些學(xué)者合成了18 個含硒的SeCys 衍生物, 并將其作為潛在的腎選擇性前藥, 這些衍生物可被腎半胱氨酸共軛物β-裂合酶活化而成為含硒的化學(xué)保護劑或抗癌藥物。

防治白內(nèi)障, 提高視力商福等通過實驗表明, 白內(nèi)障晶體中SOD 活性升高, 可能是晶體內(nèi)的超氧負離子濃度升高, 刺激晶體所產(chǎn)生的一種保護作用。虹膜及晶狀體含硒量相當豐富, 而晶體內(nèi)巰基含量、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量及SOD 活性的變化表明, 缺硒能使晶體產(chǎn)生自由基, 從而導(dǎo)致白內(nèi)障。硒酶及硒化物則可拮抗缺硒所致晶體內(nèi)生化變化, 消除自由基, 改善晶體內(nèi)源性抗氧化能力。因此, 補硒有保護視神經(jīng)、預(yù)防白內(nèi)障、增強視力等功能。

抗高血壓大量研究表明高血壓病人血清中的硒含量均低于正常人, 提示硒可能是拮抗高血壓的因素之一。硒拮抗高血壓的生理功能包括:保護心肌細胞膜免遭過氧化物的損害, 維持細胞脂質(zhì)的完整性;參與心肌細胞的代謝及心肌細胞輔酶A 和輔酶Q 的合成, 對細胞、亞細胞膜有保護作用。因此, 硒是維持心肌細胞、心血管內(nèi)皮完整的必需營養(yǎng)物。

有學(xué)者認為多巴胺β 單氨合酶(DBM)可能是抗高血壓的一個有希望的治療靶點, 并設(shè)計了苯基氨乙基硒(PAESe)作為DBM 的底物。PAESe 能啟動和促進腎上腺素能小管中還原型抗壞血酸鹽的循環(huán)。體內(nèi)動力學(xué)實驗表明, 對原發(fā)性高血壓大鼠模型腹腔給藥時, PAESe 具有劑量依賴性的抗高血壓活性2。

防治心血管病硒防治心血管病的作用機制主要是抑制脂質(zhì)的過氧化反應(yīng), 消除自由基的毒害作用, 維護心肌細胞膜的穩(wěn)定性及正常通透性, 保護心肌組織的正常生化成分、代謝、結(jié)構(gòu)和功能。低硒或缺硒也影響花生四烯酸的代謝, 使舒血管因子前列環(huán)素的合成與分泌減少, 血栓素(TXA2)生成增多, 造成血管收縮,血小板黏附于血管壁及聚集增加, 加快動脈粥樣形成;左右冠狀動脈近端被含硒低的心肌包繞, 即處于相對的低硒環(huán)境, 則易形成粥樣斑塊。

實驗表明適當劑量的硒制劑對正常的心臟功能具有明顯的保護作用。缺硒情況下, GSH-Px 的活性降低, 體內(nèi)代謝生成的脂質(zhì)過氧化物積累過多, 從而破壞細胞膜的完整性。硒對實驗性心肌梗死、缺血缺氧心肌和實驗性心肌損害模型具有保護作用,補硒可使實驗動物心肌梗死范圍減少, 加速損傷細胞的修復(fù)過程, 增強冠脈血流量和心肌微循環(huán), 降低心肌耗氧量, 對血液流變學(xué)指標也有明顯改善。同時硒在心肌缺血、缺氧早期, 有維護心肌細胞膜通透性的作用, 保持細胞正常代謝, 并能維持缺血、缺氧時心臟存活和跳動, 改善損傷心肌的收縮性, 使主動脈每博輸出量、心輸出量等指標趨于正常, 減緩離體心臟在灌注過程中出現(xiàn)的心肌自然衰竭。因而硒對冠心病、心肌梗死及克山病等具有一定的防治作用, 如硒力口服液可以防治動脈粥樣硬化、冠心病、肝炎、肝硬化等疾病。

提高機體免疫力機體通過自身免疫系統(tǒng)(T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞等)中的GSH-Px , 控制H2O2 的釋放, 調(diào)節(jié)殺傷力, 增強機體的免疫能力。實驗表明, 補硒能使血中免疫球蛋白濃度升高或維持正常, 也能增強動物對抗原產(chǎn)生抗體的能力, 增強巨噬細胞的吞噬作用。此外, 硒還能促進淋巴細胞的有絲分裂及增殖。任金榮等對30 例化療病人加服硒制劑前后的免疫功能進行了測定, 并與單純化療組進行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)適量的硒有利于提高中晚期癌癥病人的細胞免疫力, 同時減輕化療的副作用, 防止血細胞減少。如鋅硒寶片能增強人體細胞免疫力、體液免疫功能及單核-巨噬細胞的吞噬功能, 提高抗感染能力,促進體弱多病者康復(fù)。

防治肝壞死缺硒會使細胞膜Na+-K+-ATP 酶和5′-核苷酸酶的活性明顯降低及其含量減少, 這被認為是引起肝壞死的組織化學(xué)因素。補硒及給予維生素E 對防治肝壞死有一定作用, 這可能與抑制體內(nèi)過氧化物的形成有關(guān)。HBAg 陽性者的機體處于氧化應(yīng)激態(tài), 造成H2O2 蓄積, 而損傷肝細胞, 從而引起肝壞死或肝病。

防治溶血性貧血缺硒可引起溶血性貧血, 這是由于含硒的GSHPx具有保護血紅蛋白、并使其免遭過氧化氫氧化的功能。在生理條件下, 人體每天約有20 g 血紅蛋白自行氧化為高鐵血紅蛋白, 并隨之產(chǎn)生的超氧化物在SOD 的催化作用下, 歧化為H2O2 和O2 ,H2O2 與血紅蛋白中的鐵相互作用形成血紅蛋白氧化物, 引起紅細胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生, 從而導(dǎo)致紅細胞的衰老與溶解3。

拮抗有毒元素硒能拮抗由Cd 、Hg 、As 、Mo 、Cu 、Pb 等重金屬引起的損傷作用, 如硒不僅能預(yù)防Cd 引起的睪丸損傷, 而且還可減輕Cd 對其他組織的影響, 消除F- 、NO2-等有毒物質(zhì)的毒性, 減少重金屬離子在體內(nèi)的沉積。賀寶芝等研究表明有機硒(如富硒蚯蚓制品FCQY)能夠增加大鼠尿液、糞便中鎘的排泄量。

抗炎作用花生四烯酸經(jīng)脂氧酶和環(huán)氧酶代謝途徑會產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì), 也與炎癥的產(chǎn)生和發(fā)展有著密切關(guān)系。在炎癥發(fā)生過程中, 白細胞向炎癥部位趨化、聚集, 進而在炎癥部位釋放細胞因子, 引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng), 而且一般都伴有中性粒細胞的浸潤, 受到炎癥信號刺激的中性粒細胞釋放溶酶體, 產(chǎn)生超氧化物及其他過氧化物, 造成細胞損傷。硒能拮抗自由基鏈式反應(yīng), 阻斷過多的活性氧產(chǎn)生, 從而抑制炎癥。通過化學(xué)方法合成的有機硒化合物依布硒啉具有與GSH-Px 相似的酶活性, 有較強的抗炎作用。

防治糖尿病胰島細胞對自由基非常敏感, 易受自由基的損傷, 進而影響胰島細胞的功能。機體在代謝過程中,不斷產(chǎn)生大量的自由基, 這主要靠體內(nèi)GSH-Px 和SOD 來清除。2 型糖尿病病人血清硒濃度均值明顯低于健康人, 而補硒后血糖明顯下降。可見, 硒可通過影響胰島素的分泌來調(diào)節(jié)人體血糖, 有助于防治糖尿病。

總結(jié)綜上所述, 硒在許多關(guān)鍵的體內(nèi)代謝過程中起著重要作用, 通過硒酶或硒化物直接或間接地對生物體的某些疾病起作用, 即通過清除O·2- 、·OH 、H2O2等自由基, 阻止自由基過氧化反應(yīng)鏈的傳遞、發(fā)生和LPO 、MDA 的生成, 防止細胞膜、線粒體膜等生物膜以及DNA 、RNA 的結(jié)構(gòu)和功能免受其損傷;維持細胞正常的結(jié)構(gòu)和功能, 利用其獨特的化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)來防治疾病。因此, 在臨床上, 硒及硒化物有著廣闊的應(yīng)用前景。近年來, 含硒藥物已成為國內(nèi)外學(xué)者研究、開發(fā)的熱點, 一般集中在抗高血壓、抗炎和抗癌等藥物的研究, 并合成了一些有效的硒化物, 如芐基硒氰類化合物、依布硒啉的衍生物等。而我國自主研制的他汀和硒的復(fù)合體——天然他汀藥物天曲, 有明顯防治心腦血管疾病的作用, 且能克服他汀類西藥造成的人體抗氧化能力下降、轉(zhuǎn)氨酶升高等毒副作用。這都將有利于進一步開發(fā)含硒藥物和研究硒在體內(nèi)的代謝過程及防治疾病的藥理作用1。