過量飲酒的風(fēng)險(xiǎn)將超乎你想象！美國(guó)科學(xué)家預(yù)估2040年將有超過100萬人死于酒精相關(guān)性肝病

中國(guó)古人云：

“何以解憂，唯有杜康。”

這句話真的對(duì)嗎？

現(xiàn)代科學(xué)告訴大家，這么做很可能不僅未能解憂，反而會(huì)引起一系列疾病，比如酒精性肝病、肝硬化、肝癌、甚至死亡……

2020年6月，最新一期的Lancet Public Health（IF: 16.292）聚焦了飲酒相關(guān)健康問題，其中一項(xiàng)研究為來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院和佐治亞州技術(shù)研究所Julien 等人的模型預(yù)測(cè)研究。

該研究通過構(gòu)建馬爾科夫多隊(duì)列時(shí)態(tài)轉(zhuǎn)移模型[multicohort state-transition (Markov) alcohol simulation model]，比較過量飲酒的不同干預(yù)模式，預(yù)測(cè)了1900至2016年間出生的人，到2040年酒精相關(guān)性肝病及其所致死亡的不同狀況。

此研究有何重要發(fā)現(xiàn)？研究發(fā)現(xiàn)：如不施加干預(yù)，即人群的過量飲酒率維持現(xiàn)狀，2019至2040年，將有超過100萬人死于酒精相關(guān)性肝??；

在中等強(qiáng)度的干預(yù)模式下，因酒精相關(guān)性肝病死亡的人數(shù)約為97萬，比不施加干預(yù)減少約3萬；

而高強(qiáng)度干預(yù)模式（如每年減少3.5%的過量飲酒率）下，因酒精相關(guān)性肝病死亡人數(shù)將下降至70萬，比維持現(xiàn)狀組減少約30%。

為什么要研究飲酒和酒精相關(guān)性肝?。吭诿绹?guó)，酒精相關(guān)性肝病現(xiàn)已成為肝移植的主要適應(yīng)證。酒精相關(guān)性肝病不僅嚴(yán)重?fù)p害人類健康，同時(shí)也給患者和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2015年，一項(xiàng)針對(duì)全美范圍內(nèi)購(gòu)買商業(yè)保險(xiǎn)患者的研究發(fā)現(xiàn)，由酒精相關(guān)性肝病所致肝硬化帶來的直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)50億美元，平均每位患者在確診后第1年的診療費(fèi)用超過4萬美元。

過量飲酒是造成酒精性肝病的主要原因。近幾十年來，美國(guó)民眾的飲酒情況不容樂觀，美國(guó)國(guó)家飲酒及相關(guān)疾病流行病學(xué)調(diào)查（NESARC）數(shù)據(jù)顯示， 2001至2012年，過量飲酒（high-risk drinking）和飲酒障礙（alcohol use disorder）的患病率在全人群中均呈上升趨勢(shì)，其中男性上升了16%，女性則上升了58%。

由于過量飲酒率的上升，可以預(yù)見未來一段時(shí)期內(nèi)，酒精相關(guān)性肝病引發(fā)的肝硬化等疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)也將呈上升趨勢(shì)。

在人群健康相關(guān)研究中，通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)或?qū)ｎ}調(diào)查數(shù)據(jù)，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，已成為復(fù)雜疾病研究的重要課題。

該研究通過利用公共數(shù)據(jù)資源，對(duì)不同干預(yù)模式下疾病未來發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，可以較好地展示致病因素的危害，為疾病防控策略和干預(yù)措施的制訂提供參考。

拒絕豪飲

如何構(gòu)建模型并預(yù)測(cè)？該研究應(yīng)用了馬爾科夫多隊(duì)列時(shí)態(tài)轉(zhuǎn)移模型來模擬出生于1900至2016年的過量飲酒者，在3種干預(yù)模式下（維持現(xiàn)狀、中度干預(yù)、高強(qiáng)度干預(yù)），酒精相關(guān)性肝病自然進(jìn)展及發(fā)展為不同臨床結(jié)局的概率（截至2040年）。

模型中所需參數(shù)和不同健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率的設(shè)定主要參考了國(guó)家層面數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)以及一些已發(fā)表的文獻(xiàn)。這些數(shù)據(jù)庫(kù)包括：NESARC、國(guó)立酒精濫用和酒精中毒研究所（National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism）相關(guān)數(shù)據(jù)、美國(guó)國(guó)民死亡索引（US National Death Index）、國(guó)家生命統(tǒng)計(jì)系統(tǒng)（National Vital Statistics System）相關(guān)數(shù)據(jù)等。

該研究中的過量飲酒是指過去1年內(nèi)，每周至少有1次每天飲酒量超過推薦的每天飲酒量界值（男性酒精攝入為70 g/d，女性為56 g/d ）。

模型模擬的疾病自然進(jìn)展過程如圖1所示。

圖1 酒精相關(guān)性肝病自然進(jìn)展的多時(shí)態(tài)轉(zhuǎn)移模型。

方塊代表某人在某時(shí)點(diǎn)的特定健康狀態(tài)，根據(jù)其不同的狀態(tài)而選擇不同的疾病進(jìn)展，不同狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率參考?xì)v史數(shù)據(jù)在模型中進(jìn)行設(shè)定。該研究設(shè)定由酒精相關(guān)性肝病進(jìn)展為肝硬化的過程分為4步（F0-F4），分別為：無纖維化（no fibrosis）、無小葉間隔的門脈纖維化（portal fibrosis without septa）、伴少量小葉間隔的門脈纖維化（portal fibrosis with a few septa）、嚴(yán)重的間隔性纖維化（severe septal fibrosis）和代償性纖維化（compensated fibrosis）。肝硬化既可直接導(dǎo)致死亡，也可能進(jìn)一步進(jìn)展為肝癌后導(dǎo)致患者死亡。

為保證模型的準(zhǔn)確性，該研究應(yīng)用美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（US CDC）的死亡相關(guān)數(shù)據(jù)（WONDER 數(shù)據(jù)庫(kù)）進(jìn)行了模型的校準(zhǔn)。通過查詢第10版國(guó)際疾病分類目錄（ICD-10）對(duì)死因進(jìn)行歸類。

另外，研究者在模型模擬中還考慮了不同性別和出生隊(duì)列過量飲酒人群的分布情況，數(shù)據(jù)來源為NESARC-III研究（該研究為2001年4月至2013年6月全美包括36309名成人的飲酒行為調(diào)查）已發(fā)表的數(shù)據(jù)。

主要發(fā)現(xiàn)干預(yù)模式一：維持現(xiàn)狀（即對(duì)照組）Status quo scenario是指沒有任何干預(yù)，根據(jù)NESARC-III研究中報(bào)告的不同性別和年齡段的過量飲酒率進(jìn)行模型模擬。

在無任何干預(yù)，維持現(xiàn)有過量飲酒率的情況下，預(yù)計(jì)由于酒精相關(guān)性肝病所導(dǎo)致的年齡標(biāo)化死亡率將從2019年的8.23 /10萬人年上升至2040年的15.20 /10萬人年（比2019年增長(zhǎng)84%）。

在女性中的增長(zhǎng)更為顯著，預(yù)計(jì)由2019年的6.34 /10萬人年上升至2040年的12.59 /10萬人年（比2019年增長(zhǎng)99%）。2019至2040年間可歸因于酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)預(yù)計(jì)為1 003 400，其中35%的死亡發(fā)生于55歲以下人群。

干預(yù)模式二：中等強(qiáng)度干預(yù) Moderate intervention scenario是指假設(shè)一種中等強(qiáng)度的干預(yù)措施，能夠使過量飲酒率降至NESARC報(bào)告中2001至2002年的水平，即過去20年觀察到的美國(guó)成年人群的最低飲酒水平。

在中等強(qiáng)度的干預(yù)模式下，預(yù)計(jì)酒精相關(guān)性肝病的年齡標(biāo)化死亡率將在2040年上升至14.49 /10萬人年，與2019年相比增加76%；2019至2040年間可歸因于酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)預(yù)計(jì)為968 100，比維持現(xiàn)狀組減少了35 300例的死亡（下降3.5%）。

干預(yù)模式三：高強(qiáng)度干預(yù) Strong intervention scenario是指假設(shè)一種高強(qiáng)度的干預(yù)措施，能夠使過量飲酒率以每年減少3.5%的幅度遞減。

在高強(qiáng)度干預(yù)模式下，酒精相關(guān)性肝病的年齡標(biāo)化死亡率預(yù)計(jì)在2024年達(dá)到峰值，即8.65/10萬人年，然后在2040年降至7.60/10萬人年。2019至2040年間可歸因于酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)預(yù)計(jì)為704 300，將比維持現(xiàn)狀組減少299 100例死亡（下降29.8%）。

在男性中下降幅度更大，死亡率將從2019年的10.11/10萬人年降至2040年的8.85/10萬人年（下降12.5%）。

以上3種模式的酒精性肝病所致死亡預(yù)測(cè)情況見圖2。

應(yīng)用模型預(yù)測(cè)的2019—2040年美國(guó)過量飲酒人群酒精性肝病所致年齡標(biāo)化死亡率和累積死亡人數(shù)

A.年度年齡標(biāo)化死亡率，實(shí)線為預(yù)測(cè)值，陰影部分為其95%置信區(qū)間

B.不同干預(yù)模式下的累積死亡人數(shù)，誤差線表示其95%置信區(qū)間

此外，研究者還對(duì)不同年齡組不同干預(yù)模式下的死亡人數(shù)和疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了估計(jì)，結(jié)果顯示，在強(qiáng)干預(yù)模式下25~54歲人群因酒精相關(guān)性肝病的死亡人數(shù)將比維持現(xiàn)狀組減少28%，而該組人群的死亡減少更能體現(xiàn)出疾病負(fù)擔(dān)的減少。

2019年，過量飲酒人群中由于酒精性肝病所致的傷殘調(diào)整生命年（DALY）約為726 500，如果維持現(xiàn)狀，這一數(shù)字在2040年將達(dá)到1 128 400，增幅為55%。維持現(xiàn)狀組2019—2040年的累積DALY預(yù)計(jì)為2100萬；在中等強(qiáng)度干預(yù)模式下，累積DALY略有減少，為2020萬（3.8%的減少幅度）；而高強(qiáng)度干預(yù)組的累積DALY減少幅度較大，預(yù)計(jì)降至1530萬，比維持現(xiàn)狀組預(yù)計(jì)減少27%（圖3-4）。

2019—2040年，預(yù)計(jì)美國(guó)不同年齡組的過量飲酒者在不同干預(yù)模式下酒精相關(guān)性肝病所致死亡人數(shù)

不同年份美國(guó)過量飲酒者在不同干預(yù)模式下的酒精性肝病所致傷殘調(diào)整生命年（DALY）預(yù)測(cè)結(jié)果

除此之外，研究者還對(duì)其他臨床結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，包括酒精性肝病所致肝硬化和肝細(xì)胞癌等?？傮w結(jié)論與前述相似，即高強(qiáng)度干預(yù)模式下的疾病發(fā)病率和疾病負(fù)擔(dān)較維持現(xiàn)狀組減少幅度較大，而中等強(qiáng)度干預(yù)模式的減少幅度不明顯（圖5）。

代償性肝硬化和肝細(xì)胞癌的年齡標(biāo)化發(fā)病率（每10萬人年）和累積發(fā)病人數(shù)（2019—2040）

研究?jī)r(jià)值鑒于過量飲酒在人群當(dāng)中居高不下的流行率，來自美國(guó)的這項(xiàng)模型預(yù)測(cè)研究為人們敲響了警鐘：如再不進(jìn)行強(qiáng)有力的干預(yù)，飲酒所帶來的死亡和疾病負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步加劇。這為政策制定者提供了具有說服力的研究證據(jù)。

根據(jù)該研究，如目前不采取任何干預(yù)策略和措施，由于酒精相關(guān)性肝病所導(dǎo)致的死亡率未來的20年將增加75%，造成超過100萬人的死亡，而這些人當(dāng)中有35%為55歲以下的青壯年。

另外，研究者強(qiáng)調(diào)，由于臨床中酒精相關(guān)性肝病患者在就診時(shí)往往已處于晚期，這種情況下，即便多種干預(yù)并施恐怕也“為時(shí)已晚”，因此，改變過量飲酒行為的有效干預(yù)措施必須盡早實(shí)施。

Lancet public health同期評(píng)論也認(rèn)為，該研究最重要的價(jià)值在于提醒醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)人員和政策制定者，酒精可對(duì)健康造成嚴(yán)重危害并導(dǎo)致較重的疾病負(fù)擔(dān)，從而應(yīng)積極探討減少這些損害的有效干預(yù)措施及其干預(yù)時(shí)機(jī)。

本研究的局限性研究者提到的研究局限性包括預(yù)測(cè)模型參數(shù)設(shè)定時(shí)的參考人群和研究人群的異質(zhì)性、數(shù)據(jù)來源為群體水平數(shù)據(jù)而非個(gè)體水平、馬爾科夫模型設(shè)置的缺陷等。由于該研究所關(guān)注的過量飲酒可能在社會(huì)文化中被認(rèn)為是一種“不太光彩”的行為，基于現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)可能會(huì)低估人群中該行為的流行水平，因此會(huì)低估由于過量飲酒所致酒精相關(guān)性肝病所導(dǎo)致的一系列健康危害。

同期發(fā)表的評(píng)價(jià)指出，作為一項(xiàng)研究，作者僅聚焦于過量飲酒所致的酒精相關(guān)性肝病及其所導(dǎo)致的一系列健康損害是合理可行的，但從人群健康的宏觀角度出發(fā)，在醫(yī)療衛(wèi)生實(shí)踐中，不僅需要關(guān)注酒精相關(guān)性肝病，也需要關(guān)注過量飲酒對(duì)肝病和健康的其他影響，以及過量飲酒和其他致病因素間的交互作用等。因此，未來還需要更多的研究來探索飲酒對(duì)健康的影響。

此外，盡管該研究得出高強(qiáng)度的干預(yù)措施有望減少死亡和疾病負(fù)擔(dān)，但并未提到具體該怎樣做。即“高強(qiáng)度”是“果”而非“因”，在今后的實(shí)踐中還需開展更多關(guān)于何種干預(yù)策略可達(dá)到 “高強(qiáng)度”效果的研究。

知識(shí)點(diǎn)：馬爾科夫模型 （Markov Model）的創(chuàng)建人是俄國(guó)數(shù)學(xué)家馬爾科夫（Andrei Markov, 1856—1922），最早應(yīng)用于工程技術(shù)的分析，20世紀(jì)60年代開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

馬爾科夫模型又稱為（疾病/健康事件）多狀態(tài)轉(zhuǎn)移模型，可根據(jù)健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，模擬研究對(duì)象在一定時(shí)間內(nèi)從某一個(gè)健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)健康狀態(tài)的過程，并將模型與健康效果（健康結(jié)局）、生命質(zhì)量（DALY/QALY等）、成本和經(jīng)濟(jì)效益等數(shù)據(jù)結(jié)合起來，預(yù)測(cè)下一階段或若干個(gè)階段后的各種狀態(tài)的概率。

馬爾科夫模型目前廣泛應(yīng)用于疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等方面。模型建立的關(guān)鍵在于轉(zhuǎn)移概率數(shù)值和參數(shù)的獲取。

本研究中，過量飲酒者不同健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率和參數(shù)設(shè)置參考了歷史相關(guān)數(shù)據(jù)。研究者無論應(yīng)用馬爾可科夫模型進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)或衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，均需要為讀者提供模型參數(shù)的設(shè)置方法和轉(zhuǎn)移概率的賦值及其參考數(shù)據(jù)來源。同時(shí)還需進(jìn)行模型的敏感性分析，即評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移概率數(shù)值或參數(shù)值在一定范圍內(nèi)變化時(shí)模型的穩(wěn)定性。

（關(guān)于模型的介紹、參數(shù)設(shè)置和轉(zhuǎn)移概率賦值，可參閱論文相關(guān)附件supplementary appendix）

參考文獻(xiàn)

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本期嘉賓

何慧婧

博士，流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所-流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系-單廣良課題組。

中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)臨床研究質(zhì)量與評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)委員，北京市臨床研究質(zhì)量促進(jìn)中心成員，《中華疾病控制雜志》青年編委。

主要研究方向：臨床流行病學(xué)科研設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析，自然人群隊(duì)列研究與人群健康評(píng)價(jià)。

主持北京市自然科學(xué)基金1項(xiàng)，參與多項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)科研項(xiàng)目，發(fā)表第一作者/通訊作者論文21篇（其中SCI收錄10篇）。

欄目策劃

吳志宏教授

北京協(xié)和醫(yī)院骨科教授、博導(dǎo)、中心實(shí)驗(yàn)室副主任、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)主任、骨骼畸形的遺傳學(xué)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖中心學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、醫(yī)工整合聯(lián)盟副理事長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)基礎(chǔ)學(xué)組委員。