自身免疫性疾病：為什么免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊自身細(xì)胞？丨展卷

有些人會(huì)得自身免疫性疾病，我們現(xiàn)在知道了相關(guān)機(jī)制。不過(guò)，我們還不清楚為何同一物質(zhì)會(huì)使一些人致病，而另一些人不會(huì)。這可能與遺傳有關(guān)系。

本文經(jīng)授權(quán)摘自《戰(zhàn)斗細(xì)胞：人體免疫系統(tǒng)奇妙之旅》（理想國(guó)·海南出版社，2022年10月版），有刪減。

撰文 | 菲利普·德特瑪（Philipp Dettmer）

翻譯 | 李超群

免疫系統(tǒng)對(duì)待自身免疫是非常小心的——只有能區(qū)分自身和異物的細(xì)胞才能活著離開(kāi)胸腺；而T細(xì)胞和B細(xì)胞要經(jīng)過(guò)重重考驗(yàn)才能活化、才能真正起效，也證明了這一點(diǎn)?？墒潜M管有安全機(jī)制和防止免疫系統(tǒng)自我攻擊的重重保險(xiǎn)，事情還是可能瘋狂失控。如果接連發(fā)生一系列事件，在其中免疫系統(tǒng)都錯(cuò)把它本該守衛(wèi)的身體當(dāng)成需要?dú)绲臄橙?，這時(shí)安全機(jī)制就會(huì)失效。

某種意義上，自身免疫性疾病就是這樣。平民細(xì)胞努力維持身體運(yùn)轉(zhuǎn)，運(yùn)送養(yǎng)分，保持身體組織和器官的完好，免疫軍隊(duì)中卻有一支又來(lái)毀了它，射殺大量平民細(xì)胞。

自身免疫性疾病倒也不是憑空出現(xiàn)的。對(duì)大部分患者來(lái)說(shuō)，它都是極大的不幸。實(shí)際情況肯定更復(fù)雜，但我們可以只討論基本原理。簡(jiǎn)而言之，在自身免疫正常的情況下，T細(xì)胞和B細(xì)胞是可以識(shí)別自體細(xì)胞的蛋白，即“自身抗原”的。它代表的是自身。

自身抗原可以是肝細(xì)胞表面的蛋白、胰島素等重要物質(zhì)的分子或神經(jīng)細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)，等等。一旦受到誤導(dǎo)的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞與這些自身抗原結(jié)合，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)就會(huì)向自身發(fā)動(dòng)免疫應(yīng)答，此時(shí)，免疫系統(tǒng)不再能區(qū)分自身和異物——它們認(rèn)為自身細(xì)胞就是異物。此類疾病程度輕重不一，輕的只是有點(diǎn)不舒服，重的會(huì)毀掉生活甚至致命。

到底是哪里出了錯(cuò)，免疫系統(tǒng)才會(huì)這樣糊涂？疾病的發(fā)展有幾個(gè)階段，要滿足幾個(gè)條件 ：

首先，MHC （主要組織相容性復(fù)合體）分子要能和自身抗原有效結(jié)合，這主要是遺傳決定的，和一切刻在遺傳編碼中的內(nèi)容一樣。人不能選擇父母，也不能選擇基因組成（起碼現(xiàn)在還不能）。前面有一章我們提到，每個(gè)人的 MHC 分子都有很大的差異。MHC 分子有幾百種稍許不同的形狀，不是所有形狀都完美，造化弄人，其中有一些類型就很擅長(zhǎng)呈遞自身抗原。每個(gè)人患自身免疫性疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)都不同，所以，雖然人人都可能患自身免疫性疾病，但一些人的基因能生成特殊類型MHC 分子，他們的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。但只有遺傳易感性還不夠。

發(fā)生自身免疫性疾病的第二個(gè)條件，是身體要能生成可以識(shí)別自體抗原的 T 細(xì)胞或 B 細(xì)胞，且這些細(xì)胞不被身體殺死。人體每天都會(huì)生成幾十上百億的 T 細(xì)胞，僅憑概率，其中都會(huì)有幾百萬(wàn)個(gè)帶有能有效識(shí)別自體抗原的受體。大部分這樣的細(xì)胞不會(huì)在胸腺或骨髓的訓(xùn)練中幸存下來(lái)，不過(guò)有時(shí)候機(jī)制沒(méi)有起效，這些細(xì)胞就會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)。有可能此時(shí)此刻，你體內(nèi)就有一些能引發(fā)自身免疫性疾病的 T 細(xì)胞和B 細(xì)胞。不過(guò)光有這些細(xì)胞也還不夠，它們還得被激活。

現(xiàn)在情況就變復(fù)雜了。我們花了大量的篇幅講了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不能自行活化這一事實(shí)。只有先天性免疫系統(tǒng)才能下令激活它，而下令激活需要體內(nèi)有戰(zhàn)場(chǎng)，有能促使先天性免疫細(xì)胞不斷升級(jí)免疫反應(yīng)的環(huán)境。我們無(wú)法確定這些到底是怎樣發(fā)生的，要在活人身上觀察整套過(guò)程更難——人們經(jīng)常生病，但極少遭遇嚴(yán)重后果，一般就是感染而已，最后都能被清除。但自身免疫性疾病的發(fā)生步驟可能是這樣的 ：

第一步 ：有遺傳易感性（非必需，但會(huì)大大增加發(fā)病的概率）。

第二步 ：體內(nèi)能生成可以識(shí)別自身抗原的 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞。

第三步 ：人體有感染，刺激先天性免疫系統(tǒng)去激活上述一類 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞。

感染具體是怎樣引起自身免疫性疾病的？盡管還不完全弄清楚，但在免疫學(xué)家中間有一個(gè)比較流行的理論，叫“分子相似”，基本是指微生物的抗原和體細(xì)胞抗原（自身抗原）很相似。首先，這是可能偶然出現(xiàn)的。有些形狀在微觀世界里就是很有用；盡管有各種各樣的形狀可供選擇，還是會(huì)有些形狀彼此相似。

另外還有些病原體會(huì)模擬宿主的蛋白形狀。這種機(jī)制非常合理，在動(dòng)物世界中屢見(jiàn)不鮮：在一個(gè)到處都是捕獵者的世界里，生存?zhèn)窝b大有裨益。蝴蝶會(huì)把自己偽裝成樹(shù)葉，白色的雷鳥(niǎo)（ptarmigan）能和雪融為一體，鱷魚(yú)消失在渾水塘里—各種各樣的動(dòng)物都在盡可能讓自己不被發(fā)現(xiàn)。對(duì)病毒或細(xì)菌來(lái)說(shuō)，人體組織就好比一片森林，到處是兇狠的捕獵者在搜尋它們的下落，因此模擬周圍環(huán)境不被發(fā)現(xiàn)是很有效的策略。

到目前為止我們講的都是簡(jiǎn)化后的過(guò)程，要解釋得更到位，我們得加入一些細(xì)節(jié)。在講宇宙最大圖書(shū)館的時(shí)候，我們說(shuō)到每個(gè) T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞都帶有一個(gè)能識(shí)別某一特定抗原的獨(dú)特受體，其實(shí)情況比這要復(fù)雜。其實(shí)每個(gè) T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的受體，識(shí)別抗原的范圍要更寬一點(diǎn)。每個(gè)受體都很擅長(zhǎng)識(shí)別某個(gè)特定抗原，但也能和其他一些抗原結(jié)合。

比如B細(xì)胞受體很擅長(zhǎng)識(shí)別某種特定抗原，但同時(shí)也能湊湊合合識(shí)別另外 8種相似但不完全相同的抗原。

這就像是玩拼圖時(shí)，你找到了兩塊幾乎完全匹配的拼圖。它們之間還有點(diǎn)縫隙，沒(méi)有完美地卡在一起，但你不用力拉也不會(huì)掉。

現(xiàn)在我們來(lái)想象一下，現(xiàn)實(shí)中的人可能怎樣患上自身免疫性疾病。在我們要舉的例子中，一切都始于病原體，可能是某種病毒，它帶有的抗原類似于某種自身抗原，比如人體細(xì)胞中的常見(jiàn)蛋白。病毒侵入人體開(kāi)始搞破壞后，體細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)釋放大量細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥，進(jìn)而觸發(fā)樹(shù)突狀細(xì)胞針對(duì)病毒抗原進(jìn)行采樣，而這些病毒抗原又和自身抗原很像。這又促使戰(zhàn)場(chǎng)附近的所有細(xì)胞都去生成更多的 MHC-Ⅰ類分子，展示更多的內(nèi)部蛋白。

在最近的淋巴結(jié)當(dāng)中，樹(shù)突狀細(xì)胞或許能發(fā)現(xiàn)可以跟病毒抗原完美結(jié)合的輔助性 T 細(xì)胞或殺傷性 T 細(xì)胞。又因?yàn)椴《究乖湍撤N自身抗原很像，此種 T 細(xì)胞受體也能湊合地和這種自身抗原結(jié)合。殺傷性T細(xì)胞也抵達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)，開(kāi)始?xì)⑺栏腥炯?xì)胞，但在感染細(xì)胞之外，它們發(fā)現(xiàn)健康細(xì)胞的櫥窗中也展示著和病毒抗原相似的自身抗原。于是殺傷性T細(xì)胞開(kāi)始?xì)麩o(wú)辜的健康細(xì)胞。這種情況下，人體正在遭遇的真正感染就很關(guān)鍵。因?yàn)闅訲 細(xì)胞是被正在發(fā)生的感染、合適的細(xì)胞因子和戰(zhàn)場(chǎng)信號(hào)激活的，其中一些殺傷性T 細(xì)胞還會(huì)變成記憶殺傷性T細(xì)胞。即使真正的感染被清除后，這些免疫細(xì)胞仍然會(huì)識(shí)別正常細(xì)胞呈遞的自身抗原，誤以為周圍還有很多敵人。

這樣一來(lái)，偶然的自身免疫反應(yīng)就變成了自身免疫性疾病。這時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)會(huì)以為它被激活就是來(lái)攻擊自身抗原和表達(dá)自身抗原的體細(xì)胞的。還能怎么樣呢，這正是一個(gè)“墨菲定律”局面：可能出錯(cuò)的地方全都出了錯(cuò)，免疫細(xì)胞被激活的所有條件都滿足了。甚至，情況還會(huì)變得更糟！活化的輔助性 T細(xì)胞開(kāi)始激活B細(xì)胞，而B(niǎo)細(xì)胞可以根據(jù)自身抗原來(lái)進(jìn)行自我調(diào)適。

你可能還記得，活化后的B細(xì)胞開(kāi)始優(yōu)化改進(jìn)其抗體時(shí)，可以突變生成各種不同的變體，大大提高其戰(zhàn)斗力。而這里，它們可以生成能更好地與自身抗原結(jié)合的抗體。在最糟糕的情況下，如果這樣一個(gè)B細(xì)胞接收到了輔助性 T 細(xì)胞的確認(rèn)信號(hào)，免疫系統(tǒng)就會(huì)生成漿細(xì)胞，釋放大量“自身抗體”與體細(xì)胞結(jié)合，給后者打上死亡標(biāo)記。

B細(xì)胞在發(fā)育成漿細(xì)胞的同時(shí)，還會(huì)附帶生成記憶細(xì)胞。于是突然間，骨髓中的長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞開(kāi)始不停地產(chǎn)生攻擊自身的抗體。它們可以活幾年到幾十年。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)一旦生成了攻擊自體細(xì)胞的記憶細(xì)胞，就會(huì)被反復(fù)激活—因?yàn)樽陨砜乖瓱o(wú)處不在。這些細(xì)胞會(huì)覺(jué)得自己深陷敵營(yíng)，四面楚歌。就像那個(gè)笑話似的：有個(gè)人在高速路上開(kāi)車，他妻子打電話叫他小心，因?yàn)樗?tīng)收音機(jī)里說(shuō)有人在高速上逆行，結(jié)果他惱火地說(shuō)：“親愛(ài)的，哪只有一個(gè)，幾百人都在逆行！”

不管免疫系統(tǒng)殺死了多少體細(xì)胞，身體總會(huì)生成更多，這樣就引發(fā)了慢性炎癥和慢性自身免疫性疾病。糊涂的免疫細(xì)胞誤以為強(qiáng)敵環(huán)伺，才做出了這種反應(yīng)。

盡管自身免疫性疾病是指一系列不同的疾病，但它們都有許多相同的常見(jiàn)癥狀：疲勞、起疹、發(fā)熱、瘙癢及其他皮膚問(wèn)題、腹痛及各種消化問(wèn)題、關(guān)節(jié)腫痛，等等。自身免疫性疾病很少有生命危險(xiǎn)，不太是一類極具殺傷力的疾病，而更像是造成痛苦和消耗的慢性病?，F(xiàn)在沒(méi)有很好的治療方法——要根治的話，就要從幾十億 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞當(dāng)中把攻擊自身抗原的記憶細(xì)胞找出來(lái)殺死。起碼現(xiàn)在自身免疫性疾病是治不好的——得了這個(gè)病就得不斷積極應(yīng)對(duì)。為減輕炎癥和疼痛，一般會(huì)用各種抑制免疫特別是抑制炎癥的藥物來(lái)治療，可以想見(jiàn)，這樣也不太好。這些藥通過(guò)弱化免疫系統(tǒng)讓它別太攻擊自身，從而減輕相應(yīng)癥狀，但同時(shí)也讓病人更容易遭受感染。

題外話 無(wú)反應(yīng)性

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免疫系統(tǒng)的“無(wú)反應(yīng)性”很有趣，值得講一講，它是免疫系統(tǒng)采用的一種特別巧妙的被動(dòng)策略，可以抑制“自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞”，即能識(shí)別自身抗原的 T 細(xì)胞。

首先讓我再澄清一處前面的簡(jiǎn)化（其實(shí)是善意的謊言，有了它我們才比較容易地來(lái)到了現(xiàn)在這里，但說(shuō)“簡(jiǎn)化”要好聽(tīng)得多）。前面我們講了很多關(guān)于樹(shù)突狀細(xì)胞的內(nèi)容，講了它們?cè)诨罨髸?huì)開(kāi)始在戰(zhàn)場(chǎng)上進(jìn)行取樣。但這么說(shuō)并不準(zhǔn)確，其實(shí)樹(shù)突狀細(xì)胞一直處在取樣模式之下。即使沒(méi)有危險(xiǎn)，少數(shù)樹(shù)突狀細(xì)胞，比如皮膚中的樹(shù)突狀細(xì)胞，也會(huì)對(duì)漂在正常的組織液中的物質(zhì)取樣——其中想必有很多自身抗原——然后前往淋巴結(jié)，把采集到的樣本展示給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

現(xiàn)在你可能會(huì)問(wèn)：這怎么還會(huì)有好處？采集了自身抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞難道不會(huì)引起自身免疫性疾病嗎？那你再想想——先天免疫系統(tǒng)的主要職能之一是什么？為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供背景信息。樹(shù)突狀細(xì)胞要是在淋巴結(jié)里傳達(dá)了“一切正常，你看看吧”這樣的信息，其實(shí)可以防止自身免疫性疾病的發(fā)生。因?yàn)樗鼘?shí)際上是在搜尋自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞，即那些能通過(guò) MHC 分子和自身抗原結(jié)合的 T 細(xì)胞。樹(shù)突狀細(xì)胞如果碰巧發(fā)現(xiàn)了哪個(gè)自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞，就可以與之結(jié)合，阻止它繼續(xù)作亂。

還記得樹(shù)突狀細(xì)胞為了激活 T 細(xì)胞而給它的一“吻”信號(hào)嗎，就是那個(gè)讓 T 細(xì)胞知道真有危險(xiǎn)的確認(rèn)信號(hào)？如果沒(méi)有危險(xiǎn)，樹(shù)突狀細(xì)胞就不會(huì)釋放這個(gè)信號(hào)。從自己的 MHC 分子那里得到了激活信號(hào)的 T細(xì)胞，如果沒(méi)被這樣“親吻”，會(huì)自行失活。它不會(huì)馬上死去，但是不能被再次激活，從此再不能發(fā)揮作用，剩下的時(shí)光里只好四處游蕩，最后靜靜地凋亡。在人無(wú)傷無(wú)病的時(shí)候，先天性免疫系統(tǒng)也沒(méi)閑著，而是一直在背后低調(diào)地抵抗著自身免疫性疾病。各個(gè)系統(tǒng)的相互交織，以及所有的激活和調(diào)節(jié)機(jī)制都協(xié)同運(yùn)作，為人提供全方位的保護(hù)，這一切都太奇妙、太奇妙了。免疫系統(tǒng)調(diào)用了所有的樂(lè)器，奏響了一曲安康之歌。